FOLFIRINOX Plus IPI-926 dla zaawansowanego gruczolakoraka trzustki

Gruczolakorak trzustki (PDAC) stanowi czwartą najczęstszą przyczynę śmiertelności związanej z rakiem w Stanach Zjednoczonych, z szacunkową liczbą 36 800 zgonów związanych z PDAC w 2010 r.(1) Ponad 90% pacjentów ma nieoperacyjną chorobę w momencie zgłoszenia, w którym to momencie terapia systemowa staje się podstawową formą leczenia. Gemcytabina w monoterapii stała się standardem leczenia zaawansowanego raka trzustki dziesięć lat temu, odkąd wykazała lepszą przeżywalność w porównaniu z fluorouracylem. Od tego czasu w wielu badaniach fazy III oceniono korzyści z dodania do gemcytabiny dodatkowych środków cytotoksycznych lub ukierunkowanych, jak pokazano w poniższej tabeli. Badanie PA.3(2), które doprowadziło do zatwierdzenia erlotynibu w zaawansowanym raku trzustki, było badaniem przełomowym, ponieważ stanowiło pierwsze pozytywne badanie III fazy leczenia skojarzonego w tym wskazaniu chorobowym; jednakże, chociaż erlotynib stanowi zarówno ważny dowód zasady, jak i mile widziany dodatek do naszego arsenału terapeutycznego, nie udało mu się uzyskać znaczącej przyczepności w tej chorobie, ponieważ wielu członków społeczności onkologicznej uważa marginalną bezwzględną poprawę mediany całkowitego przeżycia za wątpliwą znaczenie kliniczne.

FOLFIRINOX: Nowy standard opieki nad zaawansowanym PDAC? Na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2010 r. francuska grupa współpracująca przedstawiła wyniki potencjalnie zmieniającego praktykę badania klinicznego fazy III (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) W tym badaniu 342 pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem trzustki z przerzutami losowo przydzielono do grupy otrzymującej monoterapię gemcytabiną lub skojarzenie 5-fluorouracylu podawanego co dwa tygodnie, leukoworyny, irynotekanu i oksaliplatyny (FOLFIRINOX) (ref.). Badacze odnotowali statystycznie istotną poprawę w ramieniu FOLFIRINOX w pierwszorzędowym punkcie końcowym, całkowitym czasie przeżycia (mediana 11,1 miesiąca w porównaniu z 6,8 miesiąca, p < 0,0001); a także wskaźnik przeżyć 1-rocznych (48,4% vs. 20,6%), mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (6,4 vs. 3,3 miesiąca; p < 0,0001), oraz wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR+PR, 31,6% vs. 9,4%; p = 0,0001)). Nic dziwnego, że bardziej złożony schemat FOLFIRINOX był związany z wyższym odsetkiem toksyczności stopnia 3/4, w tym neutropenii (45,7% vs 18,7%), gorączki neutropenicznej (5,4% vs. 0,6%), zmęczenia (23,2% vs. 14,2%) i biegunka (12,7% vs. 1,2%). Warto zauważyć, że podczas gdy pierwotna profilaktyka ze wsparciem czynnika wzrostu nie była wymagana w tym badaniu, 42,5% pacjentów ostatecznie otrzymało takie wsparcie. Co więcej, większość pacjentów włączonych do tego badania miała guzy głowy niezwiązane z trzustką (około 64%), co jest rozkładem przeciwnym do tego, czego można by się spodziewać w reprezentatywnej populacji raka trzustki. Tak więc można sobie wyobrazić, że schemat FOLFIRINOX, z wysokim odsetkiem neutropenii, może prowadzić do niedopuszczalnych częstości powikłań infekcyjnych (np. wstępującego zapalenia dróg żółciowych i posocznicy żółciowej) u pacjentów z guzami głowy trzustki ze stentami na stałe.

Niemniej jednak ta uderzająco pozytywna korzyść w zakresie przeżycia, z medianą przeżycia całkowitego zbliżającą się do jednego roku w kohorcie wyłącznie z przerzutami, nigdy wcześniej nie została zaobserwowana w żadnym wcześniejszym badaniu, co rodzi pytanie, czy FOLFIRINOX powinien stać się nowo przyjętym standardem opieki przynajmniej u pacjentów z zachowanym stanem sprawności (pacjenci biorący udział w tym badaniu musieli mieć ocenę sprawności ECOG 0-1).

SYGNALIZACJA HEDGEHOG Ścieżka sygnalizacyjna Hedgehog(19) jest ważna dla prawidłowego rozwoju embrionalnego ssaków i przebudowy dorosłych tkanek. Ostatnie doniesienia wykazały, że nieprawidłowa aktywacja szlaku Hh jest związana z wieloma typami raka, w tym rakiem podstawnokomórkowym (BCC), rdzeniakiem, gruczolakorakiem trzustki, drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC), przerzutowym rakiem prostaty, glejakiem, rakiem piersi, rak wątrobowokomórkowy i nowotwory hematologiczne. Wydaje się, że wysoki poziom aktywacji szlaku Hh, albo poprzez mutację składników szlaku, albo przez konstytutywną ekspresję genów szlaku Hh, bierze udział zarówno w inicjacji nowotworu i przeżywalności komórek nowotworowych, jak i we wzroście guza i przerzutach. Biorąc pod uwagę terapeutyczny potencjał hamowania szlaku Hh w raku, firma Infinity opracowała IPI-926, silnego i specyficznego antagonistę szlaku Hh, który wiąże Smoothened (Smo), kluczowe transbłonowe białko sygnalizacyjne w tym szlaku, zmniejszając w ten sposób dalsze promotory proliferacji komórkowej .

Gruczolakoraki trzustki są idealną klasą nowotworów, w której można ocenić aktywność inhibitora szlaku Hh, ponieważ wiele linii dowodów potwierdza rolę sygnalizacji Hedgehog w nowotworzeniu trzustki:

• W próbkach raka trzustki często stwierdza się nieprawidłową ekspresję Sonic hedgehog (SHH) i związanych z nim składników sygnałowych (łatane (PTC) i wygładzane (SMO)).(20-27)
• Farmakologiczne hamowanie sygnalizacji hedgehog wywołuje efekty przeciwnowotworowe w liniach komórkowych raka trzustki27 i ortotopowych modelach ksenoprzeszczepów.(28,29) Badania obejmujące globalną analizę sekwencjonowania zidentyfikowały ten szlak jako jeden z centralnych elementów podlegających transformacji w prawie wszystkich rakach trzustki.(21)
• Sygnalizacja Hedgehog może odgrywać ważną rolę w utrzymaniu komórek macierzystych raka trzustki.(30-32)
• Gęsta desmoplastyczna sieć mezenchymalna, która stanowi zrąb gruczolakoraka trzustki w połączeniu ze słabym unaczynieniem, może stanowić poważne wyzwanie dla skutecznego dostarczania chemioterapii dożylnej do większości komórek nowotworowych trzustki. Niedawne dowody w genetycznie zmodyfikowanym mysim modelu raka trzustki wykazały, że IPI-926 może zubożyć tkankę podścieliska związaną z guzem i zwiększyć średnią gęstość naczyń wewnątrz guza, co skutkuje zwiększonym dostarczaniem jednocześnie podawanych środków ogólnoustrojowych, takich jak gemcytabina, zmniejszonym obciążeniem guza i przedłużonym przeżyciem .(33)