FOLFIRINOX Plus IPI-926 pour l'adénocarcinome pancréatique avancé

L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) représente la quatrième cause de mortalité liée au cancer aux États-Unis, avec environ 36 800 décès attribuables au PDAC en 2010.(1) Plus de 90 % des patients ont une maladie inopérable au moment de la présentation, auquel cas la thérapie systémique devient la principale forme de traitement. La gemcitabine en monothérapie est devenue la norme de soins pour le cancer du pancréas avancé il y a une décennie depuis qu'elle a démontré une amélioration de la survie par rapport au fluorouracile. Depuis, plusieurs essais de phase III ont évalué le bénéfice de l'ajout d'agents cytotoxiques ou ciblés supplémentaires à la gemcitabine, comme le montre le tableau ci-dessous. L'essai PA.3(2), qui a conduit à l'approbation de l'erlotinib dans le cancer du pancréas avancé, a été une étude historique en ce sens qu'il s'agissait de la première étude de phase III positive d'un traitement combiné pour cette indication de maladie ; Cependant, bien que l'erlotinib représente à la fois une preuve de principe importante et un ajout bienvenu à notre arsenal thérapeutique, il n'a pas réussi à gagner du terrain dans cette maladie, car de nombreux membres de la communauté oncologique considèrent que l'amélioration marginale absolue de la survie globale médiane est discutable. signification clinique.

FOLFIRINOX : Un nouveau standard de soins pour les PDAC avancés ? Lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2010, un groupe coopératif français a présenté les résultats d'un essai clinique de phase III susceptible de changer la pratique (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) Dans cette étude, 342 patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique non traité auparavant ont été randomisés pour recevoir soit la gemcitabine en monothérapie, soit l'association bihebdomadaire de 5-fluorouracile, de leucovorine, d'irinotécan et d'oxaliplatine (FOLFIRINOX) (réf). Les investigateurs ont rapporté des améliorations statistiquement significatives pour le bras FOLFIRINOX sur le critère d'évaluation principal, la survie globale (médiane de 11,1 mois contre 6,8 mois, P < 0,0001) ; ainsi que le taux de survie à 1 an (48,4 % contre 20,6 %), survie médiane sans progression (6,4 vs 3,3 mois ; P < 0,0001), et taux de réponse objective (RC+RP, 31,6 % contre 9,4 % ; P = 0,0001)). Sans surprise, le régime FOLFIRINOX plus complexe a été associé à des taux plus élevés de toxicités de grade 3/4, y compris la neutropénie (45,7 % contre 18,7 %), la neutropénie fébrile (5,4 % contre 0,6 %), la fatigue (23,2 % contre 14,2 %). , et diarrhée (12,7 % contre 1,2 %). Notamment, alors que la prophylaxie primaire avec un soutien du facteur de croissance n'était pas obligatoire dans cet essai, 42,5 % des patients ont finalement reçu un tel soutien. De plus, la plupart des patients inclus dans cet essai avaient des tumeurs de la tête non pancréatiques (environ 64 %), ce qui est à l'opposé de ce à quoi on pourrait s'attendre dans une population représentative du cancer du pancréas. Ainsi, il est concevable que le régime FOLFIRINOX, avec ses taux élevés de neutropénie, puisse entraîner des taux inacceptables de complications infectieuses (p.

Néanmoins, ce bénéfice de survie étonnamment positif, avec une survie globale médiane approchant un an dans une cohorte purement métastatique, n'a jamais été observé auparavant dans aucune étude précédente, ce qui soulève la question de savoir si FOLFIRINOX devrait devenir la norme de soins nouvellement adoptée, au moins chez les patients dont l'état de performance est préservé (les patients de cet essai devaient avoir un score de performance ECOG de 0-1).

SIGNALISATION HEDGEHOG La voie de signalisation Hedgehog(19) est importante pour le développement embryonnaire normal des mammifères et pour le remodelage des tissus adultes. Des rapports récents ont démontré que l'activation aberrante de la voie Hh est associée à de nombreux types de cancer, y compris le carcinome basocellulaire (BCC), le médulloblastome, les adénocarcinomes pancréatiques, le cancer du poumon à petites cellules (SCLC), le cancer de la prostate métastatique, le gliome, le cancer du sein, cancer hépatocellulaire et hémopathies malignes. Des niveaux élevés d'activation de la voie Hh, soit par mutation des composants de la voie, soit par l'expression constitutive des gènes de la voie Hh, semblent être impliqués à la fois dans l'initiation du cancer et la survie des cellules tumorales, ainsi que dans la croissance tumorale et les métastases. Compte tenu du potentiel thérapeutique de l'inhibition de la voie Hh dans le cancer, Infinity a développé IPI-926, un antagoniste puissant et spécifique de la voie Hh qui se lie à Smoothened (Smo), une protéine transmembranaire de signalisation clé dans cette voie, diminuant ainsi les promoteurs en aval de la prolifération cellulaire. .

Les adénocarcinomes pancréatiques sont une classe de tumeurs idéale pour évaluer l'activité d'un inhibiteur de la voie Hh, car plusieurs sources de données soutiennent un rôle de la signalisation Hedgehog dans la tumorigenèse pancréatique :

• L'expression aberrante de Sonic hedgehog (SHH) et de ses composants de signalisation associés (patché (PTC) et lissé (SMO)) est fréquemment observée dans les échantillons de cancer du pancréas.(20-27)
• L'inhibition pharmacologique de la signalisation hedgehog produit des effets antitumoraux dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas27 et les modèles de xénogreffe orthotopique.(28,29) Des études impliquant une analyse de séquençage global ont identifié cette voie comme l'un des éléments centraux subissant une transformation dans presque tous les cancers du pancréas.(21)
• La signalisation Hedgehog peut jouer un rôle important dans le maintien des cellules souches du cancer du pancréas.(30-32)
• Le réseau mésenchymateux desmoplastique dense qui constitue le stroma des adénocarcinomes pancréatiques couplé à une mauvaise vascularisation peut présenter un défi majeur à l'administration efficace de la chimiothérapie intraveineuse à la majeure partie de la charge cellulaire tumorale pancréatique. Des preuves récentes dans un modèle murin de cancer du pancréas génétiquement modifié ont démontré que l'IPI-926 peut épuiser le tissu stromal associé à la tumeur et augmenter la densité moyenne des vaisseaux intratumoraux, entraînant une meilleure administration d'agents systémiques administrés simultanément tels que la gemcitabine, une diminution de la charge tumorale et une survie prolongée. .(33)