糖尿病喫煙者における酒石酸バレニクリンによる禁煙の有効性と安全性: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

序章

喫煙は人体のほぼすべてのシステムに害を及ぼし、その結果、さまざまな病気を引き起こし、その多くは致命的です。 特に、心血管疾患 (CVD) は、喫煙者の最も重要な死因です (1)。 糖尿病と喫煙はどちらも、CVD とアテローム血栓症の発症の危険因子としてよく知られています (2,3)。 内皮細胞の機能不全と凝固の活性化は、糖尿病だけではないことが現在認められています。 喫煙はまた、内皮の機能的変化および凝固亢進状態と関連しています(4)。 高血糖とタバコの煙の組み合わせによる有害な影響が、喫煙する糖尿病患者の血管合併症の観察された経過の加速に関与している可能性があります。

横断研究と前向き研究の両方から得られた知見は、喫煙と糖尿病の組み合わせによる微小血管疾患および大血管疾患の発症に関連する罹患率と早期死亡のリスクの上昇を一貫して示していることにより、この概念を支持しているようです。 喫煙が 2 型糖尿病の冠動脈疾患のリスクを高めるという証拠があります (5,6)。 たとえば、2 型糖尿病の女性看護師 7,401 人の前向きコホートでは、喫煙が冠状動脈性心臓病 (CHD) のリスクと強く関連していることが判明し、このリスクは 1 日あたりの喫煙本数に応じて増加しました (7)。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) で追跡された 2 型糖尿病患者 4,540 人のデータに基づいて、喫煙は 2 型糖尿病の男性と女性の両方で冠状動脈性心臓病のリスクを高めることが示されました。 喫煙に起因する致命的または非致命的な MI または突然死の推定リスク率 (RR) の発生は 1.35 (8) でした。 喫煙も脳卒中のリスクを高めます (9)。 UKPDS に登録された 2 型糖尿病患者に基づいて、主要な交絡変数 (年齢、性別、心房細動などを含む) を含む数学的モデルは、現在の年齢が 67 歳の非喫煙男性が 6.9% の確率で5 年以内に脳卒中になる確率は、同年齢の喫煙男性の確率 10.5% と比較されます (10)。 さらに、いくつかの研究では、喫煙が 2 型糖尿病の腎症の発症と進行を促進することが示されています (11-13)。 ロジスティック回帰分析では、性別、年齢、腎症の段階、喫煙状況、たばこのパック年数、高血圧、総コレステロール、トリグリセリド、糖化ヘモグロビン (HbA1c)、および血圧 (BP) の間の関連性を調べると、現在および以前の喫煙 (P = 0.0012) とパック年数 (P = 0.011) が、腎症の進行の最大の予測因子であることが示されました (12)。 喫煙は、微量アルブミン尿症など、この集団の腎不全のマーカーを悪化させることも示されています (14)。 さらに、禁煙は、2型糖尿病での喫煙の継続と比較して、腎臓への進行性の損傷を軽減することが示されています(14)。

糖尿病患者の喫煙率は高いままであるため (15)、タバコ製品への曝露を減らすことは、糖尿病患者にとっても公衆衛生上不可欠です。 さらに、タバコ依存症の治療に関する最新の米国臨床ガイドライン (2008) では、糖尿病と喫煙に関連する健康リスクの増加のため、禁煙治療の対象グループとして糖尿病を他の併存疾患とともに挙げています (16)。 . また、すべての既知の修正可能な心血管危険因子 (血糖値の上昇、コレステロール値の上昇、BMI の上昇など) に加えて、喫煙がこの患者集団の罹患率と死亡率の低下に最も関連しているように見えることにも注意する必要があります。 禁煙を含む CVD のリスク管理パラメーターは、血糖コントロールを強化するよりも罹患率と死亡率を低下させる可能性があります (17,18)。

驚くべきことに、この特定の疾患グループに対する禁煙介入に関する文献で入手できるデータはほとんどありません。 また、糖尿病の喫煙者に対する新しい薬理学的サポートの有効性と安全性に関する具体的な情報は見つかりません。 バレニクリンは、α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストであり、ニコチン結合を競合的に阻害しながら部分刺激を引き起こします。 最近、無作為対照臨床試験で、バレニクリン 1mg を 1 日 2 回服用することは、プラセボよりも禁煙に優れていることが示されました (19-21)。 バレニクリンは、徐放性ブプロピオンよりも効果的であるようです (19)。 これらの試験のデータは、バレニクリン 1 mg を 1 日 2 回投与した場合に最もよくみられる有害事象は悪心であることを示しています (19,20)。 ただし、バレニクリンの有効性と安全性は、糖尿病喫煙者でテストされたことはありません.

したがって、研究者は、喫煙する糖尿病患者を対象に酒石酸バレニクリン 1 mg BID を使用した禁煙プログラムの有効性と安全性をテストするためのランダム化比較試験を設計しました。 研究者らは、バレニクリンによる禁煙は、一般集団で得られた結果と比較して、同様の禁煙率と関連している可能性があるという仮説を立てました。 禁煙の予測因子（例： 性別、喫煙開始時の年齢、以前の禁煙の試み、Fagerstrom Test Nicotine Dependence (FTND)、動機、うつ病、不安、社会的/家族的環境など) は、潜在的な禁煙者と可能性のある再発者を特定するのに役立ちます (22)。糖尿病患者におけるこれらの予測因子について知られているように、研究終了時の禁酒のさまざまな予測因子の役割も調べられます。

研究の目的 この研究は、禁煙のためのバレニクリンによる 12 週間の治療の安全性と有効性を評価することを目的としています。

主な目的: 糖尿病喫煙者における治療後 12 週間 (つまり 24 週目) の禁煙効果について、バレニクリンとプラセボを比較する

共同主要目的: 糖尿病喫煙者における治療後 1 週間 (つまり 13 週目) の禁煙の有効性と安全性について、バレニクリンとプラセボを比較する

副次的な目的: 1) 52 週目の治療後の禁煙効果について、バレニクリンとプラセボを比較する。 2) 禁煙に成功した参加者の体重増加に対する効果について、バレニクリンとプラセボを比較する。 3) 24 週目と 52 週目で、禁煙者と再発者の糖尿病転帰を比較します。 4) 24 週目と 52 週目に禁酒の予測因子を調べる。 5) バレニクリンまたはプラセボのいずれかによる 12 週間の治療の安全性データを要約します。

方法

研究デザイン この研究は、糖尿病喫煙者の禁煙に対するバレニクリン 1 mg BID の有効性と安全性をプラセボと比較して評価するために設計された、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、臨床試験です。 積極的な治療期間は12週間で、参加者は非治療段階でさらに12週間追跡されます（24週間の時点）。 この臨床研究には、無治療段階でのフォローアップを 1 年間 (52 週の時点) 延長するためのオプションの研究コンポーネントがあります。 試験終了時の禁欲の予測因子も調べる。

研究スケジュール 被験者は外来診療所に通院する。 付録 A および B のフローチャートは、各来院時に完了する手順を説明しています。

スクリーニング訪問 スクリーニング訪問中に実施される活動は、付録 A に詳述されています。スクリーニング訪問では、包含/除外基準が見直されます。 ベースライン訪問の前に検査結果を含む包含/除外基準が満たされない場合、ベースライン訪問はキャンセルされます。 ベースラインの訪問は、スクリーニングの訪問後 3 日以上 2 週間以内に行われ、検査結果が戻ってくるまでの時間が与えられます。

ベースライン訪問 ベースライン訪問中に実施される活動は、付録 A に詳述されています。包含/除外基準は、もう一度見直されます。 ベースラインの訪問時に、参加者は禁煙の準備方法と目標禁煙日 (TQD) の設定方法について指示されます。これは、第 1 週の訪問と一致するように計画されます。 また、ベースラインの訪問時に、各参加者は、バレニクリン 1 mg BID + カウンセリングまたは対応するプラセボ + カウンセリングのいずれかにランダムに割り当てられます。 有資格の現場担当者が治験薬を調剤し、投薬指示を提供します。 参加者はおおよそ提供されます。 Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) のガイドラインに従って、10 分間のカウンセリングを行います。 糖尿病喫煙者は、研究を通して通常のケアを受ける。

1〜12週目の訪問 被験者は、次の12週間のベースライン訪問後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12週に診療所に戻ります。第 1 週の目標終了日 (TQD-訪問)、訪問は予定された各訪問日の 3 日以内に行われます。 対象者は、第 1 週の来院時に目標禁煙日に禁煙を試みます。 禁煙の試みは、その日の診療所訪問の前の朝に行われるべきであり、禁煙の試みの前の被験者の最後のタバコは、第1週の訪問の前夜の真夜中前になる. 被験者は、目標禁煙日（TQD + 3）の3日後に呼び出され、研究への参加を思い出し、禁煙の試みのサポートを受けます。 これらの接触は 5 分以内で、カウンセリングは AHRQ のガイドラインに従います。 これらの訪問中に実施される活動は、付録 A に詳述されています。 10分間のカウンセリング。 治験薬は、付録 A に示されている計画に従って、資格のある担当者によって調剤されます。未使用の治験薬は、各訪問時または早期終了時にクリニックに返却する必要があります。 すべての被験者は、12週間の参加後に治療段階を完了します。 12週目の訪問の完了後、被験者はプロトコルの非治療フォローアップ段階を継続します（付録Bを参照）。 12週目の訪問を完了していない被験者は、継続する資格がありません. 被験者が第 12 週の来院前に治験薬を中止した場合、第 12 週までに予定された残りの来院を完了する限り、被験者は治験への参加を続けることができます。 12週目の訪問を完了した被験者のみが、プロトコルの非治療フォローアップ段階に進む資格があります。

非治療フォローアップ (13 週から 52 週) 被験者は、24 週、36 週、44 週、および 52 週に診療所に戻ります。 これらの訪問中に実施される活動は、付録 B に詳述されています。

試験集団 この試験では、2 つの治療群（実薬と対応するプラセボ）のそれぞれに約 150 人の被験者が登録され、合計で約 300 人の被験者が登録されます。

研究治療

研究治療への割り当て 禁煙センター（Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso）でのベースライン訪問のために予約された糖尿病喫煙者は、漸進的な識別番号と研究薬の割り当てを取得します。 ランダム化は、6 つの順列ブロックで実行されます。

製剤と包装 バレニクリンの供給品は 0.5 mg の錠剤で、ブリスター カードで提供されます。

投与 治療は、ベースライン訪問の翌日に開始されます。 被験者は、投与期間の最初の 3 日間、1 日あたり合計 1 錠を服用します。 その後、次の 4 日間は 1 日 2 錠、朝に 1 錠 (最初の盲検バレニクリン錠剤)、夕方に 1 錠 (2 番目の盲検バレニクリン錠剤) に増量します。 その後、残りの研究では、1 日 4 錠、朝 2 錠 (最初の盲検バレニクリン 2 錠)、夕方 2 錠 (2 番目の盲検バレニクリン 2 錠) に増量します。 すべての被験者は、第1週の訪問の日に、訪問の前の朝に治験薬を投与する必要があります。 投与は 240 ML の水で行う必要があり、被験者は投与前に食事をすることが推奨されます。 朝と夕方の服用間隔は8時間以上あけてください。

コンプライアンス 被験者は、プログラムされた訪問ごとにブリスターカードを返却し、投薬記録が記録されます。

安全報告

有害事象 治療群または治験薬との因果関係の疑いに関係なく、観察されたまたは志願したすべての有害事象が記録される。 これには、ニコチンからの離脱に関連すると考えられる症状が含まれます。 副作用、研究中に発症した病気、または既存の病気の悪化を含むイベントを記録する必要があります。 研究中の疾患 (2 型糖尿病) の増悪は、試験開始時に記録された重症度と比較して、疾患の重症度が大幅に増加していることを示す疾患の症状 (徴候または症状) として定義されます。 これには、病気の徴候や症状の悪化または重症度の増加、断続的な病気の徴候や症状の頻度の増加、または新しい症状/合併症の出現が含まれる場合があります。 治験中に被験者がその病気の治療のために新規または追加の併用療法を必要とする場合、既存の病気の増悪を考慮する必要があります。 さらに、身体検査所見の臨床的に重要な変化および異常な客観的検査所見（検査室など）も有害事象として記録する必要があります。 すべての有害事象について、治験責任医師は、有害事象の転帰を決定し、重篤な有害事象としての分類基準を満たしているかどうかを評価するために十分な情報を追求し、入手しなければなりません。 すべての有害事象について、治験責任医師は有害事象の因果関係（治験薬またはその他の病気）を判断するために十分な情報を入手する必要があります。 研究者は因果関係を評価する必要があります。

重篤な有害事象

治療グループまたは治験薬との関係の疑いに関係なく、すべての重篤な有害事象（以下に定義）は直ちに報告する必要があります。 重大な有害事象とは、次のいずれかの用量で発生する有害な薬物経験です。

1. 死に至る。
2. 生命を脅かす;
3. 入院患者の入院または既存の入院の延長につながる;
4. 永続的または重大な障害/無能力をもたらす。

重大な有害事象または死亡は、治験薬の最終投与後 30 日までの治験中いつでも発生した場合、または治験責任医師の注意を引いた場合、状況または疑わしい原因とは無関係に直ちに報告する必要があります。 治験薬の最終投与後 30 日を超えて発生した重篤な有害事象は、治験薬との因果関係が疑われる場合は速やかに報告する必要があります。

臨床検査パラメータと異常検査結果

プロトコルで要求されるすべての実験室試験の結果が記録されます。 研究中に発生するすべての臨床的に重要な異常な臨床検査は、ベースラインまたは研究者が許容できると見なすレベルに戻るまで、またはそれらを説明する診断が行われるまで、適切な間隔で繰り返されます。 異常な臨床検査結果が有害事象として報告されるべきかどうかを決定する基準は次のとおりです。

1. 検査結果が付随する症状に関連している、および/または
2. 検査結果により、追加の診断検査または医学的/外科的介入が必要になる、および/または
3. 試験結果により、試験の投与量の変更または試験の中止、大幅な追加の併用薬物治療またはその他の治療、および/または
4. 検査結果が、重篤な有害事象の定義に含まれる結果のいずれかにつながる、および/または
5. 試験結果は、研究者によって有害事象であると見なされます。

次のテストは、スクリーニングおよびベースライン訪問時に完了します：血液化学（ナトリウム、カリウム、塩化物、BUN、クレアチニン、グルコース、SGOT、SGPT、LDH、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、コレステロール、およびトリグリセリドを含む）および全血球計算. 臨床的に重大な異常が認められた場合は、尿検査のために尿サンプルが送られます。 さらに、スクリーニング、ベースライン、13 週目、24 週目、52 週目 (HbA1c、空腹時血糖、総コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、インスリン血症、アルブミン対クレアチニン比、および血漿クレアチニン) で、次の追加の臨床検査が実施されます。 .

身体検査所見の異常 治験責任医師の判断による身体検査所見（異常）の臨床的に重要な変化は、有害事象として記録される。

データ分析/統計的手法

サンプルサイズの決定 この無作為化臨床試験のサンプルサイズの計算は、以前の禁煙研究 (23) からの禁煙成功率に基づいており、138 人の被験者が両側 0.05 有意水準検定で 80% の検出力を持つ必要があることを示しています。治療グループ間で少なくとも 20% の禁煙率 (24 週間 CQR) の差を検出します。 50%程度の離職率を控えた上で、目標参加者数を300名に増員する。

分析方法 ベースライン、人口統計および安全性データは、すべての治療グループについてリストされます。 各治療群について要約統計が提供される。 スチューデント T 検定は、いずれかの介入グループの連続変数の平均値を比較するために使用され、カイ 2 乗検定はカテゴリ変数間の差を比較するために使用されます。 二次エンドポイントは、一次エンドポイントについて上記で説明した手順と同様の手順を使用して分析されます。 多変量ロジスティック回帰を使用して、24 週目および 52 週目の禁欲に関連する独立した予測因子を特定します。