Účinnost a bezpečnost odvykání kouření s vareniklin tartrátem u diabetických kuřáků: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

ÚVOD

Kouření cigaret poškozuje téměř každý systém lidského těla, a tak způsobuje širokou škálu nemocí, z nichž mnohé jsou smrtelné. Zejména kardiovaskulární onemocnění (CVD) je nejdůležitější příčinou úmrtí u těch, kteří kouří (1). Jak diabetes mellitus, tak kouření cigaret jsou dobře známými rizikovými faktory pro rozvoj KVO a aterotrombózy (2,3). Nyní se uznává, že dysfunkce endoteliálních buněk a aktivace srážení nejsou výlučné pro diabetes. Kouření cigaret je také spojeno s funkčními změnami endotelu a se stavem hyperkoagulace (4). Je pravděpodobné, že kombinované škodlivé účinky vysoké hladiny glukózy v krvi spolu s cigaretovým kouřem mohou být zodpovědné za pozorovaný zrychlený průběh vaskulárních komplikací u diabetických pacientů, kteří kouří.

Zdá se, že zjištění z průřezových i prospektivních studií tuto představu podporují tím, že soustavně ukazují zvýšené riziko nemocnosti a předčasného úmrtí spojeného s rozvojem mikro- a makrovaskulárních onemocnění v důsledku kombinace kouření a diabetu. Existují důkazy, že kouření zvyšuje riziko onemocnění koronárních tepen u diabetu 2. typu (5,6). Například v prospektivní kohortě 7 401 sester s diabetem 2. typu bylo zjištěno, že kouření cigaret silně souvisí s rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS) a toto riziko se zvyšuje s počtem cigaret vykouřených za den (7). Na základě údajů od 4 540 pacientů s diabetem 2. typu sledovaných v UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) bylo prokázáno, že kouření zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční u mužů i žen s diabetem 2. typu. Odhadovaná míra rizika (RR) výskytu fatálního nebo nefatálního IM nebo náhlé smrti přisouzené kouření byla 1,35 (8). Kouření také zvyšuje riziko mrtvice (9). Na základě pacientů s diabetem 2. typu zařazených do UKPDS, matematické modely včetně hlavních matoucích proměnných (včetně věku, pohlaví, fibrilace síní atd.) odhadly, že nekuřák v současném věku 67 let bude mít 6,9% pravděpodobnost mrtvice do 5 let ve srovnání s 10,5% pravděpodobností u kuřáka stejného věku (10). Kromě toho několik studií ukázalo, že kouření podporuje vznik a progresi nefropatie u diabetu 2. typu (11-13). V logistické regresní analýze zkoumající souvislosti mezi pohlavím, věkem, fází nefropatie, kuřáckým stavem, počtem let v balení cigaret, hypertenzí, celkovým cholesterolem, triglyceridy, glykovaným hemoglobinem (HbA1c) a krevním tlakem (BP), současným a bývalým kouřením (P = 0,0012) a počet balení-roků (P = 0,011) se ukázaly jako největší prediktor progrese nefropatie (12). Bylo také prokázáno, že kouření u této populace zhoršuje markery selhání ledvin, jako je mikroalbuminurie (14). Kromě toho bylo prokázáno, že ukončení kouření snižuje progresivní poškození ledvin ve srovnání s pokračujícím kouřením u diabetu 2. typu (14).

Vzhledem k tomu, že prevalence kouření mezi lidmi s diabetem zůstává zvýšená (15), je snížení expozice tabákovým výrobkům nezbytností veřejného zdraví také pro subjekty s diabetem. Navíc nejnovější americké klinické směrnice pro léčbu závislosti na tabáku (2008) uvádí diabetes spolu s dalšími komorbidními zdravotními stavy jako cílovou skupinu pro léčbu odvykání kouření kvůli zvýšeným zdravotním rizikům spojeným s tímto onemocněním a kouřením (16). . Je třeba také poznamenat, že spolu se všemi známými modifikovatelnými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. zvýšené hladiny glykémie, zvýšené hladiny cholesterolu, vysoký index tělesné hmotnosti) se kouření jeví jako nejdůležitější pro snížení morbidity a mortality u této populace pacientů. Parametry řízení rizik KVO, které zahrnují odvykání kouření, mohou snížit morbiditu a mortalitu více než zpřísnění kontroly glykémie [17,18].

Překvapivě je v literatuře k dispozici málo údajů o intervenci v odvykání kouření pro tuto specifickou skupinu onemocnění. Rovněž nelze nalézt žádné konkrétní informace o účinnosti a bezpečnosti nové farmakologické podpory pro kuřáky s diabetem. Vareniklin je částečný agonista α4β2 nikotinového acetylcholinového receptoru, který způsobuje částečnou stimulaci, zatímco kompetitivně inhibuje vazbu nikotinu. Randomizované, kontrolované klinické studie nedávno prokázaly, že vareniklin v dávce 1 mg dvakrát denně je v odvykání kouření lepší než placebo [19-21]. Vareniklin se také zdá být účinnější než bupropion s prodlouženým uvolňováním (19). Údaje z těchto studií ukazují, že nejčastější nežádoucí příhodou připisovanou vareniklinu v dávce 1 mg dvakrát denně je nauzea (19,20). Účinnost a bezpečnost vareniklinu však nebyla nikdy testována u diabetických kuřáků.

Vyšetřovatelé proto navrhli randomizovanou kontrolovanou studii k testování účinnosti a bezpečnosti programu odvykání kouření s vareniklin tartarátem 1 mg BID u diabetiků, kteří kouří. Výzkumníci předpokládali, že odvykání kouření s vareniklinem by mohlo být spojeno s podobnou mírou abstinence v porovnání s výsledky získanými v obecné populaci. Vzhledem k tomu, že lepší pochopení prediktorů odvykání kouření (např. pohlaví, věk při zahájení kouření, předchozí pokusy přestat kouřit, Fagerstromův test závislost na nikotinu (FTND), motivace, deprese, úzkost, sociální/rodinné prostředí atd.) mohou být užitečné při identifikaci potenciálních osob, které přestávají kouřit a pravděpodobných recidivistů (22), a to málo o těchto prediktorech u diabetiků známo, bude také zkoumána role různých prediktorů abstinence na konci studie.

CÍLE STUDIE Tato studie je určena k posouzení bezpečnosti a účinnosti 12týdenní léčby vareniklinem pro odvykání kouření.

Primární cíl: Porovnat vareniklin s placebem pro účinnost odvykání kouření 12 týdnů po léčbě (tj. v týdnu 24) u diabetických kuřáků

Hlavní cíl: Porovnat vareniklin s placebem pro účinnost a bezpečnost odvykání kouření 1 týden po léčbě (tj. v týdnu 13) u diabetických kuřáků

Sekundární cíle: 1) Porovnat vareniklin s placebem pro účinnost odvykání kouření po léčbě v 52. týdnu; 2) Porovnejte vareniklin s placebem z hlediska účinků na přírůstek hmotnosti u účastníků, kteří úspěšně přestali kouřit; 3) Porovnejte výsledky diabetu u pacientů, kteří přestali kouřit, vs. recidivujících v týdnu 24 a v týdnu 52; 4) Prozkoumat prediktory abstinence v týdnu 24 a v týdnu 52; 5) Shrňte údaje o bezpečnosti za 12 týdnů léčby buď vareniklinem, nebo placebem.

METODY

Design studie Studie je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná, klinická studie navržená tak, aby zhodnotila účinnost a bezpečnost vareniklinu 1 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem pro odvykání kouření u diabetických kuřáků. Délka aktivní léčby bude 12 týdnů a účastníci budou sledováni ve fázi bez léčby po dalších 12 týdnů (časový bod 24 týdnů). Tato klinická studie má volitelnou výzkumnou složku k prodloužení sledování ve fázi bez léčby na celý rok (časový bod 52 týdnů). Budou také zkoumány prediktory abstinence na konci studie.

Harmonogram studie Subjekty budou mít návštěvy v prostředí ambulance. Vývojové diagramy v příloze A a B popisují postupy, které je třeba provést při každé návštěvě.

Screeningová návštěva Činnosti, které mají být provedeny během screeningové návštěvy, jsou podrobně popsány v příloze A. Při screeningové návštěvě budou přezkoumána kritéria pro zařazení/vyloučení. Základní návštěva bude zrušena, pokud nebudou před základní návštěvou splněna kritéria pro zařazení/vyloučení, včetně laboratorních výsledků. Základní návštěva se uskuteční ne dříve než 3 dny a ne více než 2 týdny po screeningové návštěvě, což poskytne čas na návrat laboratorních výsledků.

Základní návštěva Činnosti, které mají být provedeny během základní návštěvy, jsou podrobně popsány v příloze A. Kritéria pro zařazení/vyloučení budou znovu přezkoumána. Na základní návštěvě budou účastníci poučeni o tom, jak se připravit na ukončení kouření a jak si stanovit cílové datum odvykání (TQD), které bude naplánováno tak, aby se shodovalo s návštěvou v 1. týdnu. Také při základní návštěvě bude každému účastníkovi náhodně přidělen buď vareniklin 1 mg BID + poradenství, nebo odpovídající placebo + poradenství. Kvalifikovaný personál na místě vydá studovaný lék a poskytne pokyny k dávkování. Účastníkům bude poskytnuto cca. 10 minut poradenství v souladu s pokyny Agentury pro výzkum a kvalitu zdravotní péče (AHRQ). Diabetičtí kuřáci budou po celou dobu studie podrobeni své obvyklé péči.

Návštěvy v týdnu 1 až 12 Subjekty se vrátí na návštěvy na kliniku po základní návštěvě během následujících 12 týdnů v týdnech 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 a 12. Cílové datum ukončení 1. týdne (návštěva TQD), návštěvy proběhnou do 3 dnů od každého plánovaného data návštěvy. Subjekty se pokusí přestat v cílové datum ukončení návštěvy v týdnu 1. K pokusu s odvykáním kouření by mělo dojít ráno před návštěvou kliniky toho dne, takže poslední cigareta subjektu před pokusem o odvykání bude před půlnocí noci před návštěvou v týdnu 1. Subjekty budou zavolány 3 dny po cílovém datu přestat kouřit (TQD+3), aby jim byla připomenuta účast ve studii a aby jim byla poskytnuta podpora při pokusu o odvykání kouření. Tyto kontakty by neměly být delší než 5 minut a poradenství se bude řídit pokyny AHRQ. Činnosti, které mají být během těchto návštěv provedeny, jsou podrobně uvedeny v příloze A. Při každé návštěvě bude účastníkům poskytnuto přibližně. 10 minut poradenství. Studované léčivo bude vydáváno kvalifikovaným personálem podle plánu znázorněného v příloze A. Jakékoli nepoužité studované léčivo musí být vráceno na kliniku při každé návštěvě nebo po předčasném ukončení. Všechny subjekty dokončí léčebnou fázi po 12 týdnech účasti. Po dokončení návštěvy v týdnu 12 budou subjekty pokračovat ve fázi sledování protokolu bez léčby (viz příloha B). Subjekty, které nedokončí návštěvu v týdnu 12, nebudou mít nárok na pokračování. Pokud subjekt přeruší studovaný lék před návštěvou v týdnu 12, může pokračovat v účasti ve studii, pokud dokončí zbývající plánované návštěvy v týdnu 12. Pouze subjekty, které dokončí návštěvu ve 12. týdnu, budou způsobilé pokračovat ve fázi následného sledování protokolu bez léčby.

Sledování bez léčby (13. až 52. týden) Subjekty se vrátí na návštěvu kliniky v týdnu 24, týdnu 36, týdnu 44 a týdnu 52. Činnosti, které je třeba během těchto návštěv provést, jsou podrobně popsány v příloze B.

Populace ve studii Do studie bude zařazeno přibližně 150 subjektů v každém ze 2 léčebných ramen (aktivní lék a odpovídající placebo), celkem tedy přibližně 300 subjektů.

STUDIJNÍ LÉČBY

Přidělení ke studijní léčbě Kuřáci s diabetem, kteří byli objednáni na základní návštěvu v centru pro odvykání kouření (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso), obdrží svá progresivní identifikační čísla a přidělení studijních léků. Randomizace bude provedena v permutovaných blocích po šesti.

Formulace a balení Dodávky vareniklinu budou v síle 0,5 mg tablet a budou dodávány v blistrech.

Podávání Léčba bude zahájena den po základní návštěvě. Subjekty budou užívat celkem 1 tabletu denně po dobu prvních 3 dnů dávkovacího období. Dávkování se pak na další 4 dny zvýší na 2 tablety denně, 1 ráno (první zaslepená tableta vareniklinu) a 1 večer (druhá zaslepená tableta vareniklinu). Dávkování se poté zvýší na 4 tablety denně, 2 ráno (první 2 zaslepené tablety vareniklinu) a 2 večer (druhé 2 zaslepené tablety vareniklinu) po zbytek studie. Všem subjektům se podává studovaná medikace v den návštěvy v týdnu 1 ráno před návštěvou. DÁVKOVÁNÍ BY MĚLO PROBÍHAT S 240 ML VODY A DOPORUČUJEME, ABY SUBJEKTY PŘED DÁVKOVÁNÍM NAJEDLY. Mezi ranním a večerním dávkováním musí být alespoň 8 hodin.

Compliance Subjekty vrátí blistrové karty při každé naprogramované návštěvě a bude zaznamenán záznam o dávkování.

HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI

Nežádoucí příhody Všechny pozorované nebo dobrovolně dobrovolné nežádoucí příhody, bez ohledu na léčebnou skupinu nebo podezření na kauzální vztah ke studovanému léčivu, budou zaznamenány. To zahrnuje příznaky, o kterých se předpokládá, že souvisejí s odvykáním od nikotinu. Je třeba zaznamenat příhody zahrnující nepříznivé lékové reakce, onemocnění s nástupem během studie nebo exacerbace již existujících onemocnění. Exacerbace studovaného onemocnění (diabetes 2. typu) je definována jako projev (příznak nebo symptom) onemocnění, který indikuje významné zvýšení závažnosti onemocnění ve srovnání se závažností zaznamenanou na začátku studie. Může zahrnovat zhoršení nebo zvýšení závažnosti příznaků nebo příznaků onemocnění, zvýšení frekvence příznaků a příznaků intermitentního onemocnění nebo objevení se nové manifestace/komplikace. Exacerbace již existujícího onemocnění by měla být zvážena, když subjekt vyžaduje novou nebo další souběžnou terapii pro léčbu tohoto onemocnění během studie. Kromě toho by se jako nežádoucí příhody měly zaznamenat také klinicky významné změny v nálezech fyzikálního vyšetření a abnormální objektivní výsledky testů (např. laboratorních). U všech nežádoucích příhod musí zkoušející sledovat a získávat informace přiměřené jak k určení výsledku nežádoucí příhody, tak k posouzení, zda splňuje kritéria pro klasifikaci jako závažná nežádoucí příhoda. U všech nežádoucích příhod by měl zkoušející získat dostatečné informace, aby určil kauzalitu nežádoucí příhody (tj. studovaný lék nebo jiná nemoc). Vyšetřovatel je povinen posoudit kauzalitu.

Závažné nežádoucí příhody

Všechny závažné nežádoucí příhody (jak jsou definovány níže) bez ohledu na léčenou skupinu nebo podezření na vztah ke studovanému léčivu musí být okamžitě hlášeny. Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli nežádoucí zkušenost s lékem, ke které dojde při jakékoli dávce, která:

1. Výsledkem je smrt;
2. Je život ohrožující;
3. Výsledkem je hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace;
4. Výsledkem je trvalé nebo významné postižení/neschopnost.

Jakákoli závažná nežádoucí příhoda nebo úmrtí musí být okamžitě hlášeny nezávisle na okolnostech nebo podezření na příčinu, pokud k nim dojde nebo se o nich zkoušející dozví kdykoli během studie do 30 dnů po posledním podání studovaného léku. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda, ke které dojde po 30 dnech od posledního podání studovaného léčiva, musí být neprodleně hlášena, pokud existuje podezření na kauzální vztah ke studovanému léčivu.

Klinické laboratorní parametry a abnormální výsledky laboratorních testů

Výsledky všech laboratorních testů požadovaných protokolem budou zaznamenány. Všechny klinicky důležité abnormální laboratorní testy vyskytující se během studie se budou opakovat ve vhodných intervalech, dokud se nevrátí buď na výchozí hodnotu, nebo na úroveň, kterou zkoušející považuje za přijatelnou, nebo dokud nebude stanovena diagnóza, která je vysvětlí. Kritéria pro určení, zda by měl být abnormální výsledek laboratorního testu hlášen jako nežádoucí příhoda, jsou následující:

1. Výsledek testu je spojen s doprovodnými příznaky a/nebo
2. Výsledek testu vyžaduje další diagnostické testování nebo lékařskou/chirurgickou intervenci a/nebo
3. Výsledek testu vede ke změně dávkování ve studii nebo k přerušení studie, významné další souběžné medikamentózní léčbě nebo jiné terapii a/nebo
4. Výsledek testu vede k jakémukoli z výsledků zahrnutých v definici závažné nežádoucí příhody a/nebo
5. Výsledek testu je zkoušejícím považován za nežádoucí příhodu.

Při screeningu a vstupních návštěvách budou dokončeny následující testy: krevní chemie (včetně sodíku, draslíku, chloridu, BUN, kreatininu, glukózy, SGOT, SGPT, LDH, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu, cholesterolu a triglyceridů) a kompletní krevní obraz . V případě klinicky významných abnormalit budou vzorky moči odeslány na analýzu moči. Kromě toho budou při screeningu provedeny následující dodatečné laboratorní testy, výchozí, 13., 24. a 52. týden (HbA1c, glukóza nalačno, celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, inzulinémie, poměr albuminu ke kreatininu a plazmatický kreatinin) .

Abnormální nálezy fyzikálního vyšetření Klinicky významné změny, podle úsudku zkoušejícího, v nálezech fyzikálního vyšetření (abnormality) budou zaznamenány jako nežádoucí příhody.

ANALÝZA DAT/STATISTICKÉ METODY

Určení velikosti vzorku Výpočet velikosti vzorku pro tuto randomizovanou klinickou studii na základě míry úspěšnosti odvykání z naší předchozí studie odvykání kouření (23) ukazuje, že 138 subjektů bude muset mít 80% sílu s oboustranným testem hladiny významnosti 0,05. detekovat rozdíl alespoň 20% míry odvykání (24týdenní CQR) mezi léčebnými skupinami. S ohledem na konzervativní míru úbytku přibližně 50 % se cílový počet účastníků zvýší na celkových 300.

Metody analýzy Základní, demografické a bezpečnostní údaje budou uvedeny pro všechny léčebné skupiny. Pro každou léčebnou skupinu budou poskytnuty souhrnné statistiky. Studentský T-test bude použit k porovnání středních hodnot spojitých proměnných v obou intervenčních skupinách, zatímco Chí-kvadrát test bude použit k porovnání rozdílu mezi kategoriálními proměnnými. Sekundární cílové parametry budou analyzovány pomocí postupů podobných těm, které jsou popsány výše pro primární cílový bod. K identifikaci nezávislých prediktorů spojených s abstinencí ve 24. a v 52. týdnu bude použita vícerozměrná logistická regrese.