Effektivitet og sikkerhed ved rygestop med vareniclintartrat hos diabetiske rygere: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUKTION

Cigaretrygning skader næsten alle systemer i den menneskelige krop og forårsager således en bred vifte af sygdomme, hvoraf mange er dødelige. Især hjerte-kar-sygdomme (CVD) er den vigtigste dødsårsag hos dem, der ryger (1). Både diabetes mellitus og cigaretrygning er velkendte risikofaktorer for udvikling af CVD og aterotrombose (2,3). Det er nu anerkendt, at endotelcelledysfunktion og koagulationsaktivering ikke udelukker diabetes. Cigaretrygning er også forbundet med funktionelle ændringer af endotelet og med en hyperkoagulabilitetstilstand (4). Det er sandsynligt, at de kombinerede skadelige virkninger af højt blodsukker sammen med cigaretrøg kan være ansvarlige for det observerede accelererede forløb af vaskulære komplikationer hos diabetespatienter, der ryger.

Resultater fra både tværsnits- og prospektive undersøgelser synes at understøtte denne opfattelse ved konsekvent at vise en øget risiko for sygelighed og for tidlig død forbundet med udviklingen af ​​mikro- og makrovaskulær sygdom fra kombinationen af ​​rygning og diabetes. Der er evidens for, at rygning øger risikoen for koronararteriesygdom ved type 2-diabetes (5,6). For eksempel, i en prospektiv kohorte på 7.401 kvindelige sygeplejersker med type 2-diabetes, blev cigaretrygning fundet at være stærkt forbundet med risikoen for koronar hjertesygdom (CHD), og denne risiko steg med antallet af cigaretter, der blev røget om dagen (7). Baseret på data fra 4.540 patienter med type 2-diabetes fulgt i UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), blev rygning vist at øge risikoen for koronar hjertesygdom hos både mænd og kvinder med type 2-diabetes. Den estimerede risikorate (RR) forekomst af en fatal eller ikke-fatal MI eller pludselig død, som kan tilskrives rygning, var 1,35 (8). Rygning øger også risikoen for slagtilfælde (9). Baseret på patienter med type 2-diabetes indskrevet i UKPDS, estimerede matematiske modeller inklusive store forvirrende variabler (herunder alder, køn, atrieflimren osv.), at en ikke-rygende mand med en nuværende alder på 67 år ville have en 6,9 % sandsynlighed for et slagtilfælde inden for 5 år sammenlignet med en 10,5 % sandsynlighed for en rygende mand på samme alder (10). Desuden har flere undersøgelser vist, at rygning fremmer opståen og progression af nefropati ved type 2-diabetes (11-13). I en logistisk regressionsanalyse, der undersøger sammenhænge mellem køn, alder, stadium af nefropati, rygestatus, cigaretpakke-år, hypertension, total kolesterol, triglycerider, glykeret hæmoglobin (HbA1c) og blodtryk (BP), nuværende og tidligere rygning (P = 0,0012) og antal pakkeår (P = 0,011) blev vist at være de største forudsigere for udviklingen af ​​nefropati (12). Rygning har også vist sig at forværre markører for nyresvigt i denne population, såsom mikroalbuminuri (14). Desuden har rygestop vist sig at reducere den progressive skade på nyrerne sammenlignet med fortsat rygning ved type 2-diabetes (14).

Fordi forekomsten af ​​rygning blandt personer med diabetes forbliver forhøjet (15), er en mindskelse af eksponeringen for tobaksprodukter en nødvendighed for folkesundheden også for personer med diabetes. Desuden angiver de seneste amerikanske kliniske retningslinjer for behandling af tobaksafhængighed (2008) diabetes, sammen med andre komorbide medicinske tilstande, som en målgruppe for rygestopbehandling på grund af de øgede sundhedsrisici forbundet med denne sygdom og rygning (16) . Det skal også bemærkes, at sammen med alle kendte modificerbare kardiovaskulære risikofaktorer (f.eks. forhøjede glykæmiske niveauer, forhøjede kolesterolniveauer, højt Body Mass Index) synes rygning at være den mest relevante for reduktion af morbiditet og dødelighed i denne patientpopulation. Risikostyringsparametre for CVD, der inkluderer rygestop, kan reducere sygelighed og dødelighed mere end at skærpe den glykæmiske kontrol (17,18).

Overraskende nok er der få data tilgængelige i litteraturen om rygestopintervention for denne specifikke sygdomsgruppe. Der kan heller ikke findes specifik information om effektiviteten og sikkerheden af ​​ny farmakologisk støtte til rygere med diabetes. Vareniclin er en delvis agonist af α4β2-nikotinacetylcholin-receptoren, der forårsager delvis stimulering, mens den kompetitivt hæmmer nikotinbinding. For nylig har randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg vist, at vareniclin i en dosis på 1 mg to gange dagligt er bedre end placebo til rygestop (19-21). Vareniclin synes også at være mere effektivt end bupropion med vedvarende frigivelse (19). Data fra disse forsøg indikerer, at den mest almindelige bivirkning, der tilskrives vareniclin i en dosis på 1 mg to gange dagligt, er kvalme (19,20). Effekten og sikkerheden af ​​vareniclin er dog aldrig blevet testet hos diabetiske rygere.

Derfor udformede efterforskerne en randomiseret kontrolleret undersøgelse for at teste effektiviteten og sikkerheden af ​​et rygestopprogram med vareniclintartrat 1 mg 2 gange dagligt hos diabetikere, der ryger. Forskerne antog, at rygestop med vareniclin kunne være forbundet med lignende rygeabstinenser sammenlignet med resultaterne opnået i den generelle befolkning. I betragtning af, at en bedre forståelse af prædiktorer for rygestop (f.eks. køn, alder ved rygestart, tidligere rygestopforsøg, Fagerstrom Test Nikotin Dependence (FTND), motivation, depression, angst, socialt/familiært miljø osv.) kan være nyttige til at identificere potentielle rygestop og sandsynlige tilbagefaldende personer (22) og den lille del er kendt om disse prædiktorer hos diabetikere, vil rollen som forskellige prædiktorer for abstinens i slutningen af ​​undersøgelsen også blive undersøgt.

UNDERSØGELSESMÅL Denne undersøgelse har til formål at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​12 ugers behandling med vareniclin til rygestop.

Primært mål: Sammenlign vareniclin med placebo for effektiviteten af ​​rygestop 12 uger efter behandling (dvs. i uge 24) hos diabetiske rygere

Co-Primært mål: Sammenlign vareniclin med placebo for rygestop effektivitet og sikkerhed 1 uge efter behandling (dvs. i uge 13) hos diabetiske rygere

Sekundære mål: 1) Sammenlign vareniclin med placebo for effektiviteten af ​​rygestop efter behandling i uge 52; 2) Sammenlign vareniclin med placebo for virkninger på vægtøgning hos deltagere, der holder op med at ryge; 3) Sammenlign diabetiske udfald hos patienter, der stopper, vs. tilbagefaldende i uge 24 og uge 52; 4) Undersøg prædiktorer for abstinens i uge 24 og i uge 52; 5) Opsummer sikkerhedsdata for 12 ugers behandling med enten vareniclin eller placebo.

METODER

Undersøgelsesdesign Studiet er et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret, klinisk forsøg designet til at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​vareniclin 1 mg BID sammenlignet med placebo til rygestop hos diabetiske rygere. Varigheden af ​​den aktive behandling vil være 12 uger, og deltagerne vil blive fulgt i ikke-behandlingsfasen i yderligere 12 uger (24 ugers tidspunkt). Denne kliniske undersøgelse har en valgfri forskningskomponent til at forlænge opfølgningen i ikke-behandlingsfasen i et helt år (tidspunkt 52 uger). Prædiktorer for abstinens i slutningen af ​​undersøgelsen vil også blive undersøgt.

Studieskema Forsøgspersonerne vil have besøg i et ambulatorium. Flowdiagrammerne i bilag A og B beskriver de procedurer, der skal gennemføres ved hvert besøg.

Screeningsbesøg Aktiviteter, der skal udføres under screeningsbesøget, er beskrevet i bilag A. Ved screeningsbesøget vil inklusions-/eksklusionskriterierne blive gennemgået. Baseline-besøget vil blive annulleret, hvis inklusions-/eksklusionskriterierne, herunder laboratorieresultater, ikke er opfyldt før baseline-besøget. Baselinebesøget finder sted ikke mindre end 3 dage og ikke mere end 2 uger efter skærmbesøget, hvilket giver tid til, at laboratorieresultaterne kommer tilbage.

Baseline-besøg Aktiviteter, der skal udføres under baseline-besøget, er beskrevet i appendiks A. Inklusions-/eksklusionskriterier vil blive gennemgået igen. Ved baseline-besøget vil deltagerne blive instrueret i, hvordan de forbereder sig på at holde op med at ryge og at sætte en målstopdato (TQD), som vil blive planlagt til at falde sammen med uge 1-besøget. Også ved baseline-besøget vil hver deltager blive tilfældigt tildelt enten vareniclin 1 mg BID + rådgivning eller matchet placebo + rådgivning. Kvalificeret personale på stedet vil dispensere undersøgelseslægemidlet og give doseringsinstruktioner. Deltagerne vil blive stillet til rådighed ca. 10 minutters rådgivning i overensstemmelse med AHRQ-retningslinjerne. Diabetesrygere vil blive udsat for deres sædvanlige pleje under hele undersøgelsen.

Uge 1 til 12 besøg Forsøgspersoner vil vende tilbage til besøg på klinikken efter baseline besøget over de følgende 12 uger i uge 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12. Efterfølgende Uge 1 Target Quit Date (TQD-besøg), besøg vil finde sted inden for 3 dage efter hver planlagt besøgsdato. Forsøgspersonerne vil forsøge at holde op på den ønskede ophørsdato ved besøget i uge 1. Ophørsforsøget bør ske om morgenen forud for klinikbesøget den pågældende dag, således at forsøgspersonens sidste cigaret forud for ophørsforsøget vil være før midnat natten før besøget i uge 1. Forsøgspersonerne vil blive ringet op 3 dage efter den ønskede ophørsdato (TQD+3) for at blive mindet om studiedeltagelse og for at modtage støtte til forsøget på rygestop. Disse kontakter bør ikke vare længere end 5 minutter, og rådgivning vil følge AHRQ-retningslinjerne. Aktiviteter, der skal udføres under disse besøg, er beskrevet i appendiks A. Ved hvert besøg vil deltagerne blive udleveret ca. 10 minutters rådgivning. Studielægemidlet vil blive udleveret af kvalificeret personale i henhold til planen illustreret i appendiks A. Ethvert ubrugt undersøgelseslægemiddel skal returneres til klinikken ved hvert besøg eller ved tidlig afslutning. Alle forsøgspersoner vil afslutte behandlingsfasen efter 12 ugers deltagelse. Efter afslutningen af ​​uge 12-besøget vil forsøgspersonerne fortsætte i protokollens ikke-behandlingsopfølgningsfase (se appendiks B). Emner, der ikke gennemfører uge 12-besøget, vil ikke være berettiget til at fortsætte. Hvis en forsøgsperson ophører med at tage studielægemidlet før besøget i uge 12, kan forsøgspersonen fortsætte med at deltage i undersøgelsen, så længe de gennemfører de resterende planlagte besøg til og med uge 12. Kun forsøgspersoner, der gennemfører besøget i uge 12, vil være berettiget til at fortsætte i protokollens ikke-behandlingsopfølgningsfase.

Ikke-behandlingsopfølgning (uge 13 til 52) Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikbesøg i uge 24, uge ​​36, uge ​​44 og uge 52. Aktiviteter, der skal udføres under disse besøg, er beskrevet i appendiks B.

Undersøgelsespopulation Studiet vil inkludere ca. 150 forsøgspersoner i hver af 2 behandlingsarme (aktivt lægemiddel og matchet placebo), for i alt ca. 300 forsøgspersoner.

STUDIEBEHANDLINGER

Tildeling til undersøgelsesbehandling Rygere med diabetes, der er booket til baselinebesøget på rygestopcentret (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso), vil få deres progressive identifikationsnumre og tildelinger af undersøgelsesmedicin. Randomisering vil blive udført i permuterede blokke af seks.

Formulering og emballage Forråd af vareniclin vil være i en styrke på 0,5 mg tabletter og leveres i blisterkort.

Administration Behandlingen begynder dagen efter baseline besøget. Forsøgspersonerne vil tage i alt 1 tablet om dagen i de første 3 dage af doseringsperioden. Doseringen vil derefter øges de næste 4 dage til 2 tabletter dagligt, 1 om morgenen (den første blindede vareniclin-tablet) og 1 om aftenen (den anden blindede vareniclin-tablet). Doseringen vil derefter øges til 4 tabletter om dagen, 2 om morgenen (de første 2 blindede vareniclin-tabletter) og 2 om aftenen (de 2 anden blindede vareniclin-tabletter) i resten af ​​undersøgelsen. Alle forsøgspersoner skal dosere undersøgelsesmedicin på dagen i uge 1 besøg om morgenen før besøget. DOSERING SKAL FOREKOMME MED 240 ML VAND, OG DET ANBEFALES, AT EMNE SPISES FØR DOSERING. Der skal være mindst 8 timer mellem morgen- og aftendosering.

Overholdelsespersoner returnerer blisterkort ved hvert programmeret besøg, og en dosisregistrering vil blive registreret.

SIKKERHEDSRAPPORTERING

Bivirkninger Alle observerede eller frivillige uønskede hændelser, uanset behandlingsgruppe eller formodet årsagssammenhæng til undersøgelseslægemidlet, vil blive registreret. Dette omfatter symptomer, der menes at være relateret til abstinenser fra nikotin. Hændelser, der involverer uønskede lægemiddelreaktioner, sygdomme, der debuterer under undersøgelsen eller forværringer af allerede eksisterende sygdomme, skal registreres. Forværring af den undersøgte sygdom (type 2-diabetes) defineres som en manifestation (tegn eller symptom) på sygdommen, der indikerer en signifikant stigning i sygdommens sværhedsgrad sammenlignet med sværhedsgraden noteret ved starten af ​​forsøget. Det kan omfatte forværring eller stigning i sværhedsgraden af ​​tegn eller symptomer på sygdommen, stigning i hyppigheden af ​​tegn og symptomer på en intermitterende sygdom eller fremkomsten af ​​en ny manifestation/komplikation. Forværring af en allerede eksisterende sygdom bør overvejes, når en forsøgsperson har behov for ny eller yderligere samtidig behandling til behandling af den pågældende sygdom under forsøget. Derudover bør klinisk signifikante ændringer i fysiske undersøgelsesresultater og unormale objektive testresultater (f.eks. laboratorieresultater) også registreres som uønskede hændelser. For alle uønskede hændelser skal investigator forfølge og indhente tilstrækkelig information både til at bestemme udfaldet af den uønskede hændelse og for at vurdere, om den opfylder kriterierne for klassificering som en alvorlig hændelse. For alle uønskede hændelser skal investigator indhente tilstrækkelig information til at bestemme årsagssammenhængen af ​​den uønskede hændelse (dvs. undersøgelseslægemiddel eller anden sygdom). Efterforskeren er forpligtet til at vurdere kausalitet.

Alvorlige uønskede hændelser

Alle alvorlige uønskede hændelser (som defineret nedenfor) uanset behandlingsgruppe eller formodet relation til undersøgelseslægemidlet skal straks rapporteres. En alvorlig bivirkning er enhver uønsket lægemiddeloplevelse, der forekommer ved enhver dosis, der:

1. resulterer i dødsfald;
2. Er livstruende;
3. Resulterer i indlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse;
4. Resulterer i et vedvarende eller betydeligt handicap/inhabilitet.

Enhver alvorlig uønsket hændelse eller dødsfald skal rapporteres øjeblikkeligt uafhængigt af omstændighederne eller mistænkte årsager, hvis det opstår eller kommer til investigatorens opmærksomhed på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen gennem 30 dage efter den sidste administration af forsøgslægemidlet. Enhver alvorlig uønsket hændelse, der forekommer mere end 30 dage efter den sidste administration af forsøgslægemidlet, skal straks rapporteres, hvis der er mistanke om en årsagssammenhæng med undersøgelseslægemidlet.

Kliniske laboratorieparametre og unormale laboratorietestresultater

Resultaterne af alle laboratorietests, der kræves af protokollen, vil blive registreret. Alle klinisk vigtige unormale laboratorietests, der forekommer i løbet af undersøgelsen, vil blive gentaget med passende intervaller, indtil de enten vender tilbage til baseline eller til et niveau, der anses for acceptabelt af investigator, eller indtil en diagnose, der forklarer dem, er stillet. Kriterierne for at bestemme, om et unormalt laboratorietestresultat skal rapporteres som en uønsket hændelse, er som følger:

1. Testresultat er forbundet med ledsagende symptomer og/eller
2. Testresultat kræver yderligere diagnostisk test eller medicinsk/kirurgisk indgreb og/eller
3. Testresultat fører til en ændring i undersøgelsens dosering eller afbrydelse af undersøgelsen, væsentlig yderligere samtidig lægemiddelbehandling eller anden terapi og/eller
4. Testresultatet fører til et hvilket som helst af de udfald, der er inkluderet i definitionen af ​​en alvorlig uønsket hændelse, og/eller
5. Testresultatet anses for at være en uønsket hændelse af investigator.

Følgende tests vil blive gennemført ved screening og baseline besøg: blodkemi (inklusive natrium, kalium, chlorid, BUN, kreatinin, glucose, SGOT, SGPT, LDH, alkalisk fosfatase, total bilirubin, kolesterol og triglycerider) og fuldstændig blodtælling . I tilfælde af klinisk signifikante abnormiteter vil urinprøver blive sendt til urinanalyse. Desuden vil følgende yderligere laboratorietests blive udført ved screening, baseline, uge ​​13, uge ​​24 og uge 52 (HbA1c, fastende glukose, total kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, insulinæmi, albumin til kreatinin ratio og plasma kreatinin) .

Unormale fysiske undersøgelsesfund Klinisk signifikante ændringer, efter investigators vurdering, i fysiske undersøgelsesfund (abnormaliteter) vil blive registreret som uønskede hændelser.

DATAANALYSE/STATISTISKE METODER

Bestemmelse af prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegningen for dette randomiserede kliniske forsøg, baseret på succesraterne fra vores tidligere rygestopundersøgelse (23), indikerer, at 138 forsøgspersoner vil være forpligtet til at have 80 % kraft med en tosidet 0,05 signifikansniveautest til opdage en forskel på mindst 20 % ophørsfrekvens (24 ugers CQR) mellem behandlingsgrupper. Hvis der tages højde for en konservativ nedslidning på ca. 50 %, vil målet for deltagerantal blive øget til i alt 300.

Analysemetoder Baseline, demografiske data og sikkerhedsdata vil blive opført for alle behandlingsgrupper. Sammenfattende statistik vil blive leveret for hver behandlingsgruppe. Elevens T-test vil blive brugt til at sammenligne mellem middelværdier af kontinuerte variable i begge interventionsgrupper, mens Chi-square testen vil blive brugt til at sammenligne forskel mellem kategoriske variable. De sekundære endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af procedurer svarende til dem, der er beskrevet ovenfor for det primære endepunkt. Multivariat logistisk regression vil blive brugt til at identificere uafhængige prædiktorer forbundet med abstinens i uge 24 og i uge 52.