Effektivitet og sikkerhet ved røykeslutt med vareniklintartrat hos diabetikere: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUKSJON

Sigarettrøyking skader nesten alle systemer i menneskekroppen, og forårsaker dermed et bredt spekter av sykdommer, hvorav mange er dødelige. Spesielt er hjerte- og karsykdom (CVD) den viktigste dødsårsaken hos de som røyker (1). Både diabetes mellitus og sigarettrøyking er velkjente risikofaktorer for utvikling av CVD og aterotrombose (2,3). Det er nå erkjent at endotelcelledysfunksjon og koagulasjonsaktivering ikke utelukker diabetes. Sigarettrøyking er også assosiert med funksjonelle endringer i endotelet og med en hyperkoagulabilitetstilstand (4). Det er sannsynlig at de kombinerte skadelige effektene av høyt blodsukker sammen med sigarettrøyk kan være ansvarlig for det observerte akselererte forløpet av vaskulære komplikasjoner hos diabetespasienter som røyker.

Funn fra både tverrsnittsstudier og prospektive studier ser ut til å støtte denne forestillingen ved å konsekvent vise en økt risiko for sykelighet og for tidlig død assosiert med utvikling av mikro- og makrovaskulær sykdom fra kombinasjonen av røyking og diabetes. Det er bevis for at røyking øker risikoen for koronarsykdom ved type 2 diabetes (5,6). For eksempel, i en prospektiv kohort på 7401 kvinnelige sykepleiere med type 2-diabetes, ble sigarettrøyking funnet å være sterkt assosiert med risikoen for koronar hjertesykdom (CHD), og denne risikoen økte med antall sigaretter som ble røykt per dag (7). Basert på data fra 4540 pasienter med type 2 diabetes fulgt i UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), ble røyking vist å øke risikoen for koronar hjertesykdom hos både menn og kvinner med type 2 diabetes. Estimert Risk Rate (RR) forekomst av fatal eller ikke-fatal MI eller plutselig død som kan tilskrives røyking, var 1,35 (8). Røyking øker også risikoen for hjerneslag (9). Basert på pasienter med type 2-diabetes registrert i UKPDS, estimerte matematiske modeller inkludert store forvirrende variabler (inkludert alder, kjønn, atrieflimmer, osv.) at en ikke-røykende mann med en nåværende alder på 67 år ville ha en 6,9 % sannsynlighet for hjerneslag innen 5 år sammenlignet med 10,5 % sannsynlighet for en røykende mann på samme alder (10). Dessuten har flere studier vist at røyking fremmer utbruddet og progresjonen av nefropati ved type 2 diabetes (11-13). I en logistisk regresjonsanalyse som undersøkte assosiasjoner mellom kjønn, alder, stadium av nefropati, røykestatus, sigarettpakkeår, hypertensjon, totalt kolesterol, triglyserider, glykert hemoglobin (HbA1c) og blodtrykk (BP), nåværende og tidligere røyking (P = 0,0012) og antall pakkeår (P = 0,011) ble vist å være de største prediktorene for utviklingen av nefropati (12). Røyking har også vist seg å forverre markører for nyresvikt i denne populasjonen, slik som mikroalbuminuri (14). I tillegg har røykeslutt vist seg å redusere den progressive skaden på nyrene sammenlignet med fortsatt røyking ved type 2 diabetes (14).

Fordi forekomsten av røyking blant personer med diabetes forblir høy (15), er å redusere eksponeringen for tobakksprodukter en folkehelse nødvendig også for personer med diabetes. Dessuten viser de nyeste amerikanske kliniske retningslinjene for behandling av tobakksavhengighet (2008) diabetes, sammen med andre komorbide medisinske tilstander, som en målgruppe for behandling for røykeavvenning, på grunn av økt helserisiko forbundet med denne sykdommen og røyking (16) . Det må også bemerkes at sammen med alle kjente modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer (f.eks. økte glykemiske nivåer, forhøyede kolesterolnivåer, høy kroppsmasseindeks) synes røyking å være den mest relevante for reduksjon av sykelighet og dødelighet i denne pasientpopulasjonen. Risikostyringsparametere for CVD som inkluderer røykeslutt kan redusere sykelighet og dødelighet mer enn å skjerpe glykemisk kontroll (17,18).

Overraskende nok er det lite tilgjengelige data i litteraturen om røykesluttintervensjon for denne spesifikke sykdomsgruppen. Det er heller ikke funnet spesifikk informasjon om effekten og sikkerheten til ny farmakologisk støtte for røykere med diabetes. Vareniklin er en delvis agonist av α4β2 nikotinacetylkolinreseptoren som forårsaker delvis stimulering mens den konkurrerende hemmer nikotinbinding. Nylig har randomiserte, kontrollerte kliniske studier vist at vareniklin i en dose på 1 mg to ganger daglig er overlegen placebo for røykeslutt (19-21). Vareniklin ser også ut til å være mer effektivt enn bupropion med vedvarende frigjøring (19). Data fra disse studiene indikerer at den vanligste bivirkningen som tilskrives vareniklin ved en dose på 1 mg to ganger daglig er kvalme (19,20). Effekten og sikkerheten til vareniklin har imidlertid aldri blitt testet hos diabetikere.

Derfor utformet etterforskerne en randomisert kontrollert studie for å teste effektiviteten og sikkerheten til et røykesluttprogram med vareniklintartrat 1 mg to ganger daglig hos diabetikere som røyker. Etterforskerne antok at røykeslutt med vareniklin kunne være assosiert med lignende røykeavholdsfrekvens sammenlignet med resultatene oppnådd i den generelle befolkningen. Gitt at en bedre forståelse av prediktorer for røykeslutt (f.eks. kjønn, alder ved røykestart, tidligere slutteforsøk, Fagerstrom Test Nikotinavhengighet (FTND), motivasjon, depresjon, angst, sosialt/familiært miljø, etc.) kan være nyttig for å identifisere potensielle sluttere og sannsynlige tilbakefall (22) og at lite er kjent om disse prediktorene hos diabetikere, vil rollen til ulike prediktorer for abstinens ved slutten av studien også undersøkes.

STUDIEMÅL Denne studien er ment å vurdere sikkerheten og effekten av 12 ukers behandling med vareniklin for røykeslutt.

Primært mål: Sammenligne vareniklin med placebo for effekt av røykeslutt 12 uker etter behandling (dvs. ved uke 24) hos diabetikere.

Co-Primært mål: Sammenlign vareniklin med placebo for effekt og sikkerhet ved røykeslutt 1 uke etter behandling (dvs. ved uke 13) hos diabetikere som røyker

Sekundære mål: 1) Sammenlign vareniklin med placebo for effekt av røykeslutt etter behandling i uke 52; 2) Sammenlign vareniklin med placebo for effekter på vektøkning hos deltakere som slutter å røyke; 3) Sammenlign diabetiske utfall hos pasienter som slutter med tilbakefall i uke 24 og uke 52; 4) Undersøk prediktorer for abstinens ved uke 24 og uke 52; 5) Oppsummer sikkerhetsdata for 12 ukers behandling med enten vareniklin eller placebo.

METODER

Studiedesign Studien er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert, klinisk studie designet for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til vareniklin 1 mg to ganger daglig sammenlignet med placebo for røykeslutt hos diabetikere. Varigheten av aktiv behandling vil være 12 uker og deltakerne vil bli fulgt i ikke-behandlingsfasen i ytterligere 12 uker (24 ukers tidspunkt). Denne kliniske studien har en valgfri forskningskomponent for å forlenge oppfølgingen i ikke-behandlingsfasen i et helt år (tidspunkt 52 uker). Prediktorer for abstinens ved slutten av studien vil også bli undersøkt.

Studieplan Forsøkspersonene vil ha besøk i poliklinikk. Flytskjemaene i vedlegg A og B beskriver prosedyrene som skal gjennomføres ved hvert besøk.

Screeningbesøk Aktiviteter som skal utføres under screeningbesøket er beskrevet i vedlegg A. Ved screeningbesøket vil inkluderings-/eksklusjonskriteriene bli gjennomgått. Baseline-besøket vil bli kansellert hvis inkluderings-/eksklusjonskriteriene, inkludert laboratorieresultater, ikke er oppfylt før baseline-besøket. Grunnlinjebesøket vil finne sted minst 3 dager og ikke mer enn 2 uker etter skjermbesøket, slik at laboratorieresultatene kan komme tilbake.

Baseline-besøk Aktiviteter som skal utføres under baseline-besøket er beskrevet i vedlegg A. Inkluderings-/ekskluderingskriterier vil bli gjennomgått igjen. Ved baseline-besøket vil deltakerne bli instruert om hvordan de skal forberede seg på å slutte å røyke og å sette en målsluttdato (TQD), som vil være planlagt å falle sammen med uke 1-besøket. Også ved baseline-besøket vil hver deltaker bli tilfeldig tildelt enten vareniklin 1 mg to ganger daglig + rådgivning eller matchet placebo + rådgivning. Kvalifisert personell på stedet vil dispensere studiemedikamentet og gi doseringsinstruksjoner. Deltakerne vil bli gitt ca. 10 minutter med rådgivning, i samsvar med retningslinjer fra Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Røykere med diabetes vil bli utsatt for deres vanlige omsorg gjennom hele studien.

Uke 1 til 12 besøk Forsøkspersonene vil returnere for besøk til klinikken etter baseline-besøket i løpet av de påfølgende 12 ukene i uke 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12. Uke 1 Target Quit Date (TQD-besøk), besøk vil skje innen 3 dager etter hver planlagt besøksdato. Forsøkspersonene vil forsøke å slutte på ønsket sluttdato ved besøket i uke 1. Slutteforsøket bør skje om morgenen før klinikkbesøket den dagen, slik at forsøkspersonens siste sigarett før slutteforsøket vil være før midnatt natten før besøket i uke 1. Forsøkspersonene vil bli oppringt 3 dager etter målsluttdatoen (TQD+3) for å bli påminnet om studiedeltakelse og for å motta støtte til røykesluttforsøket. Disse kontaktene skal ikke vare lenger enn 5 minutter, og rådgivning vil følge AHRQ-retningslinjene. Aktiviteter som skal utføres under disse besøkene er beskrevet i vedlegg A. Ved hvert besøk vil deltakerne bli gitt ca. 10 minutter med rådgivning. Studiemedikamentet vil bli dispensert av kvalifisert personell i henhold til planen illustrert i vedlegg A. Eventuelt ubrukt studiemedikament må returneres til klinikken ved hvert besøk eller ved tidlig avslutning. Alle forsøkspersoner vil fullføre behandlingsfasen etter 12 ukers deltakelse. Etter at besøket i uke 12 er fullført, vil forsøkspersonene fortsette i oppfølgingsfasen for ikke-behandling av protokollen (se vedlegg B). Emner som ikke fullfører besøket i uke 12 vil ikke være kvalifisert til å fortsette. Hvis en forsøksperson avbryter studiemedikamentet før besøket i uke 12, kan forsøkspersonen fortsette studiedeltakelsen så lenge de fullfører de gjenværende planlagte besøkene gjennom uke 12. Bare forsøkspersoner som fullfører besøket uke 12 vil være kvalifisert til å fortsette i oppfølgingsfasen for ikke-behandling av protokollen.

Ikke-behandlingsoppfølging (uke 13 til 52) Forsøkspersonene vil returnere for besøk til klinikken i uke 24, uke 36, uke 44 og uke 52. Aktiviteter som skal utføres under disse besøkene er beskrevet i vedlegg B.

Studiepopulasjon Studien vil inkludere ca. 150 forsøkspersoner i hver av 2 behandlingsarmer (aktivt legemiddel og matchet placebo), for totalt ca. 300 individer.

STUDIEBEHANDLINGER

Tildeling til studiebehandling Røykere med diabetes som er booket til baseline-besøket ved røykeavvenningssenteret (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) vil få sine progressive identifikasjonsnumre og tildeling av studiemedisin. Randomisering vil bli utført i permuterte blokker på seks.

Formulering og emballasje Forråd av vareniklin vil være i en styrke på 0,5 mg tabletter og leveres i blisterkort.

Administrasjon Behandlingen starter dagen etter baseline-besøket. Forsøkspersonene vil ta totalt 1 tablett per dag de første 3 dagene av doseringsperioden. Doseringen vil deretter øke de neste 4 dagene til 2 tabletter per dag, 1 om morgenen (den første blindede vareniklintablett) og 1 om kvelden (den andre blindede vareniklintablett). Doseringen vil deretter øke til 4 tabletter per dag, 2 om morgenen (de første 2 blindede vareniklintabletter) og 2 om kvelden (de andre 2 blindede vareniklintabletter) for resten av studien. Alle forsøkspersoner skal dosere studiemedisin på dagen i uke 1 besøket om morgenen før besøket. DOSERING BØR FOREKOMME MED 240 ML VANN, OG DET ANBEFALES AT EMNE SPISE FØR DOSERING. Det må gå minst 8 timer mellom morgen- og kveldsdosering.

Samsvarspersoner vil returnere blisterkort ved hvert programmerte besøk og en doseringsjournal vil bli registrert.

SIKKERHETSRAPPORTERING

Bivirkninger Alle observerte eller frivillige bivirkninger, uavhengig av behandlingsgruppe eller mistenkt årsakssammenheng til studiemedikamentet, vil bli registrert. Dette inkluderer symptomer som antas å være relatert til abstinens fra nikotin. Hendelser som involverer uønskede legemiddelreaksjoner, sykdommer som debuterer under studien eller forverringer av eksisterende sykdommer bør registreres. Forverring av sykdommen som studeres (type 2 diabetes), er definert som en manifestasjon (tegn eller symptom) på sykdommen som indikerer en betydelig økning i alvorlighetsgraden av sykdommen sammenlignet med alvorlighetsgraden notert ved starten av forsøket. Det kan omfatte forverring eller økning i alvorlighetsgraden av tegn eller symptomer på sykdommen, økning i frekvens av tegn og symptomer på en periodisk sykdom, eller utseendet til en ny manifestasjon/komplikasjon. Forverring av en eksisterende sykdom bør vurderes når en pasient trenger ny eller tilleggsbehandling for behandling av den sykdommen under forsøket. I tillegg bør klinisk signifikante endringer i fysiske undersøkelsesfunn og unormale objektive testfunn (f.eks. laboratorieresultater) også registreres som uønskede hendelser. For alle uønskede hendelser må etterforskeren forfølge og innhente tilstrekkelig informasjon både for å fastslå utfallet av den uønskede hendelsen og for å vurdere om den oppfyller kriteriene for klassifisering som en alvorlig uønsket hendelse. For alle uønskede hendelser bør etterforskeren innhente tilstrekkelig informasjon for å fastslå årsakssammenhengen til bivirkningen (dvs. studiemedisin eller annen sykdom). Etterforskeren er pålagt å vurdere årsakssammenheng.

Alvorlige uønskede hendelser

Alle alvorlige uønskede hendelser (som definert nedenfor) uavhengig av behandlingsgruppe eller mistenkt forhold til studiemedikamentet må rapporteres umiddelbart. En alvorlig bivirkning er enhver uønsket legemiddelopplevelse som oppstår ved en hvilken som helst dose som:

1. Resulterer i død;
2. Er livstruende;
3. Resulterer i sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse;
4. Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet.

Alle alvorlige uønskede hendelser eller dødsfall må rapporteres umiddelbart uavhengig av omstendighetene eller mistenkt årsak hvis det oppstår eller kommer til etterforskerens oppmerksomhet når som helst i løpet av studien og 30 dager etter siste administrering av studiemedikamentet. Enhver alvorlig uønsket hendelse som inntreffer utover 30 dager etter siste administrering av studiemedikamentet må rapporteres umiddelbart dersom det er mistanke om en årsakssammenheng med studiemedisinen.

Kliniske laboratorieparametre og unormale laboratorietestresultater

Resultatene av alle laboratorietester som kreves av protokollen vil bli registrert. Alle klinisk viktige unormale laboratorietester som oppstår under studien vil bli gjentatt med passende intervaller til de enten går tilbake til baseline eller til et nivå som etterforskeren anser som akseptabelt, eller til en diagnose som forklarer dem er stilt. Kriteriene for å avgjøre om et unormalt laboratorietestresultat skal rapporteres som en uønsket hendelse er som følger:

1. Testresultat er assosiert med ledsagende symptomer, og/eller
2. Testresultatet krever ytterligere diagnostisk testing eller medisinsk/kirurgisk inngrep, og/eller
3. Testresultat fører til endring i studiedosering eller seponering fra studien, betydelig ekstra samtidig medikamentell behandling eller annen terapi, og/eller
4. Testresultat fører til noen av utfallene som er inkludert i definisjonen av en alvorlig uønsket hendelse, og/eller
5. Testresultatet anses å være en uønsket hendelse av etterforskeren.

Følgende tester vil bli fullført ved screening og baseline-besøk: blodkjemi (inkludert natrium, kalium, klorid, BUN, kreatinin, glukose, SGOT, SGPT, LDH, alkalisk fosfatase, total bilirubin, kolesterol og triglyserider) og fullstendig blodtelling . Ved klinisk signifikante avvik vil urinprøver bli sendt til urinanalyse. I tillegg vil følgende ekstra laboratorietester bli utført ved screening, baseline, uke 13, uke 24 og uke 52 (HbA1c, fastende glukose, totalkolesterol, HDL, LDL, triglyserider, insulinemi, albumin til kreatinin-forhold og plasmakreatinin) .

Unormale fysiske undersøkelsesfunn Klinisk signifikante endringer, etter etterforskerens vurdering, i fysiske undersøkelsesfunn (abnormaliteter) vil bli registrert som uønskede hendelser.

DATAANALYSE/STATISTISKE METODER

Bestemmelse av prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegningen for denne randomiserte kliniske studien, basert på suksessraten for slutte av røyking fra vår tidligere røykesluttstudie (23), indikerer at 138 forsøkspersoner vil bli pålagt å ha 80 % kraft med en tosidig 0,05 signifikansnivåtest for å oppdage en forskjell på minst 20 % sluttfrekvens (24 ukers CQR) mellom behandlingsgruppene. For å tillate en konservativ avgang på omtrent 50 %, vil måltallet for deltakere økes til totalt 300.

Analysemetoder Baseline, demografiske data og sikkerhetsdata vil bli listet opp for alle behandlingsgrupper. Sammendragsstatistikk vil bli gitt for hver behandlingsgruppe. Student-T-testen vil bli brukt til å sammenligne mellom gjennomsnittsverdier av kontinuerlige variabler i begge intervensjonsgruppene, mens Chi-square-testen vil bli brukt til å sammenligne forskjell mellom kategoriske variabler. De sekundære endepunktene vil bli analysert ved å bruke prosedyrer som ligner på det som er beskrevet ovenfor for det primære endepunktet. Multivariat logistisk regresjon vil bli brukt for å identifisere uavhengige prediktorer assosiert med abstinens ved uke 24 og uke 52.