Effekt och säkerhet för rökavvänjning med vareniklintartrat hos diabetikerrökare: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUKTION

Cigarettrökning skadar nästan alla system i människokroppen, vilket orsakar ett brett spektrum av sjukdomar, av vilka många är dödliga. Särskilt hjärt-kärlsjukdom (CVD) är den viktigaste dödsorsaken hos dem som röker (1). Både diabetes mellitus och cigarettrökning är välkända riskfaktorer för utveckling av hjärt-kärlsjukdom och aterotrombos (2,3). Det är nu erkänt att endotelcellsdysfunktion och koaguleringsaktivering inte utesluter diabetes. Cigarettrökning är också associerad med funktionella förändringar av endotelet och med ett hyperkoagulerbarhetstillstånd (4). Det är troligt att de kombinerade skadliga effekterna av högt blodsocker tillsammans med cigarettrök kan vara ansvariga för det observerade accelererade förloppet av vaskulära komplikationer hos diabetiker som röker.

Fynd från både tvärsnittsstudier och prospektiva studier verkar stödja denna uppfattning genom att konsekvent visa en ökad risk för sjuklighet och för tidig död i samband med utvecklingen av mikro- och makrovaskulär sjukdom från kombinationen av rökning och diabetes. Det finns bevis för att rökning ökar risken för kranskärlssjukdom vid typ 2-diabetes (5,6). Till exempel, i en blivande kohort av 7 401 kvinnliga sjuksköterskor med typ 2-diabetes, visade sig cigarettrökning vara starkt förknippad med risken för kranskärlssjukdom (CHD) och denna risk ökade med antalet cigaretter som röktes per dag (7). Baserat på data från 4 540 patienter med typ 2-diabetes som följdes i UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), visades rökning öka risken för kranskärlssjukdom hos både män och kvinnor med typ 2-diabetes. Den uppskattade riskfrekvensen (RR) förekomst av dödlig eller icke-dödlig hjärtinfarkt eller plötslig död hänförlig till rökning var 1,35 (8). Rökning ökar också risken för stroke (9). Baserat på patienter med typ 2-diabetes inskrivna i UKPDS, uppskattade matematiska modeller inklusive stora störande variabler (inklusive ålder, kön, förmaksflimmer, etc.) att en icke-rökare man med en nuvarande ålder på 67 år skulle ha en sannolikhet på 6,9 % stroke inom 5 år jämfört med 10,5 % sannolikhet för en rökande man i samma ålder (10). Dessutom har flera studier visat att rökning främjar uppkomsten och progressionen av nefropati vid typ 2-diabetes (11-13). I en logistisk regressionsanalys som undersökte samband mellan kön, ålder, stadium av nefropati, rökstatus, antal cigarettpaket, högt blodtryck, totalt kolesterol, triglycerider, glykerat hemoglobin (HbA1c) och blodtryck (BP), nuvarande och tidigare rökning (P = 0,0012) och antalet packår (P = 0,011) visade sig vara de största prediktorerna för utvecklingen av nefropati (12). Rökning har också visat sig förvärra markörer för njursvikt i denna population, såsom mikroalbuminuri (14). Dessutom har rökstopp visat sig minska de progressiva skadorna på njurarna i jämförelse med fortsatt rökning vid typ 2-diabetes (14).

Eftersom förekomsten av rökning bland personer med diabetes fortfarande är förhöjd (15), är en minskning av exponeringen för tobaksprodukter en absolut nödvändighet för folkhälsan även för personer med diabetes. Dessutom listar de senaste amerikanska Clinical Guidelines for Treatment of Tobacco Dependence (2008) diabetes, tillsammans med andra komorbida medicinska tillstånd, som en målgrupp för behandling för rökavvänjning, på grund av de ökade hälsoriskerna i samband med denna sjukdom och rökning (16) . Det måste också noteras att tillsammans med alla kända modifierbara kardiovaskulära riskfaktorer (t.ex. förhöjda glykemiska nivåer, förhöjda kolesterolnivåer, högt kroppsmassaindex) verkar rökning vara den mest relevanta för minskningen av sjuklighet och mortalitet i denna patientpopulation. Riskhanteringsparametrar för hjärt-kärlsjukdom som inkluderar rökavvänjning kan minska sjuklighet och dödlighet mer än att skärpa glykemisk kontroll (17,18).

Överraskande nog finns det få data tillgängliga i litteraturen om rökavvänjningsintervention för denna specifika sjukdomsgrupp. Det går inte heller att hitta någon specifik information om effekten och säkerheten av nytt farmakologiskt stöd för rökare med diabetes. Vareniklin är en partiell agonist av α4β2 nikotinacetylkolinreceptorn som orsakar partiell stimulering samtidigt som den kompetitivt hämmar nikotinbindningen. Nyligen har randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar visat att vareniklin i en dos på 1 mg två gånger dagligen är överlägsen placebo för rökavvänjning (19-21). Vareniklin verkar också vara mer effektivt än bupropion med fördröjd frisättning (19). Data från dessa studier tyder på att den vanligaste biverkningen som tillskrivs vareniklin vid en dos på 1 mg två gånger dagligen är illamående (19,20). Effekten och säkerheten av vareniklin har dock aldrig testats hos diabetikerrökare.

Därför utformade utredarna en randomiserad kontrollerad studie för att testa effektiviteten och säkerheten av ett rökavvänjningsprogram med vareniklintartrat 1 mg två gånger dagligen hos diabetiker som röker. Utredarna antog att rökavvänjning med vareniklin kunde associeras med liknande rökavhållsamhet jämfört med resultaten som erhölls i den allmänna befolkningen. Med tanke på att en bättre förståelse för prediktorer för rökavvänjning (t.ex. kön, ålder när man började röka, tidigare försök att sluta röka, Fagerström Test Nikotinberoende (FTND), motivation, depression, ångest, social/familjig miljö, etc.) kan vara användbara för att identifiera potentiella slutanvändare och sannolika återfall (22) och det lilla är kända om dessa prediktorer hos diabetiker, kommer också rollen av olika prediktorer för abstinens i slutet av studien att undersökas.

STUDIENS MÅL Denna studie är avsedd att bedöma säkerheten och effekten av 12 veckors behandling med vareniklin för rökavvänjning.

Primärt mål: Jämföra vareniklin med placebo för effekt av rökavvänjning 12 veckor efter behandling (dvs. vecka 24) hos diabetikerrökare

Co-primärt mål: Jämför vareniklin med placebo för effektivitet och säkerhet för rökavvänjning 1 vecka efter behandling (dvs. vecka 13) hos diabetikerrökare

Sekundära mål: 1) Jämför vareniklin med placebo för effekt av rökavvänjning efter behandling vid vecka 52; 2) Jämför vareniklin med placebo för effekter på viktökning hos deltagare som lyckats sluta röka; 3) Jämför diabetesresultaten hos patienter som slutar med återfall i vecka 24 och vecka 52; 4) Undersök prediktorer för abstinens vid vecka 24 och vecka 52; 5) Sammanfatta säkerhetsdata för 12 veckors behandling med antingen vareniklin eller placebo.

METODER

Studiedesign Studien är en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, klinisk studie utformad för att bedöma effektiviteten och säkerheten av vareniklin 1 mg två gånger dagligen jämfört med placebo för rökavvänjning hos diabetiker. Den aktiva behandlingens varaktighet kommer att vara 12 veckor och deltagarna kommer att följas i icke-behandlingsfasen i ytterligare 12 veckor (24 veckors tidpunkt). Denna kliniska studie har en valfri forskningskomponent för att förlänga uppföljningen i icke-behandlingsfasen under ett helt år (52 veckors tidpunkt). Prediktorer för abstinens i slutet av studien kommer också att undersökas.

Studieschema Försökspersonerna kommer att ha besök i en öppenvårdsmiljö. Flödesschemana i bilaga A och B beskriver de procedurer som ska genomföras vid varje besök.

Screeningbesök Aktiviteter som ska genomföras under screeningbesöket beskrivs i bilaga A. Vid screeningbesöket kommer inklusions-/exkluderingskriterierna att ses över. Baslinjebesöket kommer att ställas in om inklusions-/exkluderingskriterierna, inklusive laboratorieresultat, inte uppfylls före baslinjebesöket. Baslinjebesöket kommer att ske minst 3 dagar och inte mer än 2 veckor efter skärmbesöket, vilket ger tid för laboratorieresultat att komma tillbaka.

Baslinjebesök Aktiviteter som ska utföras under baslinjebesöket beskrivs i bilaga A. Inklusions-/exkluderingskriterier kommer att ses över igen. Vid baslinjebesöket kommer deltagarna att instrueras om hur de ska förbereda sig för att sluta röka och att sätta ett mål för slutdatum (TQD), som kommer att planeras sammanfalla med besöket i vecka 1. Även vid baslinjebesöket kommer varje deltagare att slumpmässigt tilldelas antingen vareniklin 1 mg två gånger dagligen + rådgivning eller matchad placebo + rådgivning. Kvalificerad personal på plats kommer att dispensera studieläkemedlet och tillhandahålla doseringsinstruktioner. Deltagarna kommer att tillhandahållas ungefär. 10 minuters rådgivning, i enlighet med Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) riktlinjer. Diabetesrökare kommer att utsättas för sin vanliga vård under hela studien.

Besök i vecka 1 till 12 Försökspersoner kommer att återkomma för besök på kliniken efter baslinjebesöket under de följande 12 veckorna vid vecka 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 och 12. Vecka 1 Target Quit Date (TQD-besök), besök kommer att ske inom 3 dagar efter varje planerat besöksdatum. Försökspersonerna kommer att försöka sluta på måldatumet vid besöket vecka 1. Slutförsöket bör ske på morgonen före klinikbesöket den dagen, så att försökspersonens sista cigarett före slutförsöket kommer att vara före midnatt natten före besöket vecka 1. Försökspersoner kommer att ringas upp 3 dagar efter måldatumet för slutdatum (TQD+3) för att påminnas om studiedeltagande och för att få stöd för försöket att sluta röka. Dessa kontakter bör inte vara längre än 5 minuter och rådgivning kommer att följa AHRQs riktlinjer. Aktiviteter som ska utföras under dessa besök beskrivs i bilaga A. Vid varje besök kommer deltagarna att få ungefärliga uppgifter. 10 minuters rådgivning. Studieläkemedlet kommer att dispenseras av kvalificerad personal enligt planen som illustreras i bilaga A. Eventuellt oanvänt studieläkemedel måste returneras till kliniken vid varje besök eller vid tidig avslutning. Alla försökspersoner kommer att slutföra behandlingsfasen efter 12 veckors deltagande. Efter avslutat besök i vecka 12 kommer försökspersonerna att fortsätta i protokollets uppföljningsfas utan behandling (se bilaga B). Ämnen som inte slutför vecka 12-besöket kommer inte att vara berättigade att fortsätta. Om en försöksperson avbryter studieläkemedlet före besöket i vecka 12 kan försökspersonen fortsätta att delta i studien så länge som de genomför de återstående schemalagda besöken till och med vecka 12. Endast försökspersoner som genomför besöket vecka 12 kommer att vara berättigade att fortsätta i protokollets uppföljningsfas utan behandling.

Uppföljning utan behandling (vecka 13 till 52) Försökspersoner kommer att återkomma för besök på kliniken vecka 24, vecka 36, ​​vecka 44 och vecka 52. Aktiviteter som ska utföras under dessa besök beskrivs i bilaga B.

Studiepopulation Studien kommer att inkludera cirka 150 försökspersoner i var och en av två behandlingsarmar (aktivt läkemedel och matchad placebo), för totalt cirka 300 försökspersoner.

STUDIEBEHANDLINGAR

Allokering till studiebehandling Rökare med diabetes som bokats för baslinjebesöket på rökavvänjningscentret (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) kommer att få sina progressiva identifikationsnummer och tilldelningar av studieläkemedel. Randomisering kommer att utföras i permuterade block om sex.

Formulering och förpackning Förråd av vareniklin kommer att vara i styrkan på 0,5 mg tabletter och tillhandahållas i blisterkort.

Administration Behandlingen påbörjas dagen efter baslinjebesöket. Försökspersonerna kommer att ta totalt 1 tablett per dag under de första 3 dagarna av doseringsperioden. Doseringen kommer sedan att öka under de kommande 4 dagarna till 2 tabletter per dag, 1 på morgonen (den första blindade vareniklintabletten) och 1 på kvällen (den andra blindade vareniklintabletten). Doseringen kommer sedan att öka till 4 tabletter per dag, 2 på morgonen (de första 2 blindade vareniklintabletterna) och 2 på kvällen (de andra 2 blindade vareniklintabletterna) under resten av studien. Alla försökspersoner ska dosera studiemedicin på dagen för besöket vecka 1 på morgonen före besöket. DOSERING BÖR FINNAS MED 240 ML VATTEN OCH DET REKOMMENDERAS ATT FÖREMÅNGEN ÄTER INNAN DOSERING. Det måste gå minst 8 timmar mellan morgon- och kvällsdosering.

Försökspersoner kommer att returnera blisterkort vid varje programmerat besök och en dospost kommer att registreras.

SÄKERHETSRAPPORTERING

Biverkningar Alla observerade eller frivilliga biverkningar, oavsett behandlingsgrupp eller misstänkt orsakssamband till studieläkemedlet, kommer att registreras. Detta inkluderar symtom som tros vara relaterade till abstinens från nikotin. Händelser som involverar biverkningar av läkemedel, sjukdomar som debuterar under studien eller exacerbationer av redan existerande sjukdomar ska registreras. Förvärring av sjukdomen som studeras (typ 2-diabetes) definieras som en manifestation (tecken eller symtom) på sjukdomen som indikerar en signifikant ökning av sjukdomens svårighetsgrad jämfört med svårighetsgraden som noterades i början av försöket. Det kan inkludera försämring eller ökning av svårighetsgraden av tecken eller symtom på sjukdomen, ökad frekvens av tecken och symtom på en intermittent sjukdom eller uppkomsten av en ny manifestation/komplikation. Förvärring av en redan existerande sjukdom bör övervägas när en patient behöver ny eller ytterligare samtidig behandling för behandling av den sjukdomen under prövningen. Dessutom bör kliniskt signifikanta förändringar i fysiska undersökningsfynd och onormala objektiva testfynd (t.ex. laboratorieresultat) också registreras som biverkningar. För alla oönskade händelser måste utredaren eftersträva och skaffa tillräcklig information både för att fastställa resultatet av biverkningen och för att bedöma om den uppfyller kriterierna för att klassificeras som en allvarlig biverkning. För alla biverkningar bör utredaren inhämta tillräcklig information för att fastställa orsakssambandet för biverkningen (d.v.s. studieläkemedlet eller annan sjukdom). Utredaren är skyldig att bedöma orsakssamband.

Allvarliga negativa händelser

Alla allvarliga biverkningar (enligt definitionen nedan) oavsett behandlingsgrupp eller misstänkt samband med studieläkemedlet måste rapporteras omedelbart. En allvarlig biverkning är varje biverkning av läkemedel som inträffar vid vilken dos som helst som:

1. Resultat i döden;
2. Är livshotande;
3. Resulterar i sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse;
4. Resulterar i en bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga.

Alla allvarliga biverkningar eller dödsfall måste rapporteras omedelbart oberoende av omständigheterna eller misstänkt orsak om det inträffar eller kommer till utredarens kännedom när som helst under studien fram till 30 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Alla allvarliga biverkningar som inträffar mer än 30 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet måste omedelbart rapporteras om ett orsakssamband med studieläkemedlet misstänks.

Kliniska laboratorieparametrar och onormala laboratorietestresultat

Resultaten av alla laboratorietester som krävs enligt protokollet kommer att registreras. Alla kliniskt viktiga onormala laboratorietester som inträffar under studien kommer att upprepas med lämpliga intervall tills de återgår antingen till baslinjen eller till en nivå som bedöms vara acceptabel av utredaren eller tills en diagnos som förklarar dem ställs. Kriterierna för att avgöra om ett onormalt laboratorietestresultat ska rapporteras som en biverkning är följande:

1. Testresultat är associerat med åtföljande symtom och/eller
2. Testresultat kräver ytterligare diagnostiska tester eller medicinska/kirurgiska ingrepp och/eller
3. Testresultat leder till en förändring i studiens dosering eller avbrytande av studien, betydande ytterligare samtidig läkemedelsbehandling eller annan terapi, och/eller
4. Testresultat leder till något av de resultat som ingår i definitionen av en allvarlig biverkning, och/eller
5. Testresultatet anses vara en negativ händelse av utredaren.

Följande tester kommer att genomföras vid screening- och baslinjebesöken: blodkemi (inklusive natrium, kalium, klorid, BUN, kreatinin, glukos, SGOT, SGPT, LDH, alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin, kolesterol och triglycerider) och fullständigt blodvärde . Vid kliniskt signifikanta avvikelser skickas urinprover för urinanalys. Dessutom kommer följande ytterligare laboratorietester att utföras vid screening, baseline, vecka 13, vecka 24 och vecka 52 (HbA1c, fasteglukos, totalt kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, insulinemi, förhållandet mellan albumin och kreatinin och plasmakreatinin) .

Onormala fysiska undersökningsfynd Kliniskt signifikanta förändringar, enligt utredarens bedömning, i fysiska undersökningsfynd (avvikelser) kommer att registreras som biverkningar.

DATAANALYS/STATISTISKA METODER

Bestämning av provstorlek Beräkningen av urvalsstorleken för denna randomiserade kliniska prövning, baserad på framgångsfrekvensen för att sluta röka från vår tidigare rökavvänjningsstudie (23), indikerar att 138 försökspersoner kommer att behöva ha 80 % kraft med dubbelsidigt 0,05 signifikansnivåtest för att upptäcka en skillnad på minst 20 % slutfrekvens (24 veckors CQR) mellan behandlingsgrupperna. Med hänsyn till en konservativ avgångstakt på cirka 50 % kommer målantalet deltagare att ökas till totalt 300.

Analysmetoder Baslinje, demografiska data och säkerhetsdata kommer att listas för alla behandlingsgrupper. Sammanfattande statistik kommer att tillhandahållas för varje behandlingsgrupp. Student-T-testet kommer att användas för att jämföra medelvärden för kontinuerliga variabler i båda interventionsgrupperna, medan Chi-square-testet kommer att användas för att jämföra skillnader mellan kategoriska variabler. De sekundära endpoints kommer att analyseras med hjälp av procedurer liknande de som beskrivs ovan för den primära endpointen. Multivariat logistisk regression kommer att användas för att identifiera oberoende prediktorer associerade med abstinens vid vecka 24 och vecka 52.