Эффективность и безопасность отказа от курения с помощью варениклина тартрата у курильщиков с диабетом: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

ВВЕДЕНИЕ

Курение сигарет наносит вред почти всем системам человеческого организма, вызывая широкий спектр заболеваний, многие из которых смертельны. В частности, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее важной причиной смерти курильщиков (1). Как сахарный диабет, так и курение сигарет являются хорошо известными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеротромбоза (2,3). В настоящее время признано, что дисфункция эндотелиальных клеток и активация свертывания не являются исключением диабета. Курение сигарет также связано с функциональными изменениями эндотелия и с состоянием гиперкоагуляции (4). Вполне вероятно, что комбинированное повреждающее воздействие высокого уровня глюкозы в крови вместе с сигаретным дымом может быть причиной наблюдаемого ускоренного течения сосудистых осложнений у курящих больных сахарным диабетом.

Результаты как поперечных, так и проспективных исследований, по-видимому, подтверждают это мнение, последовательно демонстрируя повышенный риск заболеваемости и преждевременной смерти, связанный с развитием микро- и макрососудистых заболеваний в результате сочетания курения и диабета. Имеются данные о том, что курение увеличивает риск ишемической болезни сердца при диабете 2 типа (5,6). Например, в предполагаемой когорте из 7401 медсестры с диабетом 2 типа было обнаружено, что курение сигарет тесно связано с риском ишемической болезни сердца (ИБС), и этот риск увеличивался с увеличением количества выкуриваемых сигарет в день (7). Основываясь на данных 4540 пациентов с диабетом 2 типа, наблюдавшихся в Британском проспективном исследовании диабета (UKPDS), было показано, что курение увеличивает риск ишемической болезни сердца как у мужчин, так и у женщин с диабетом 2 типа. Оценочный коэффициент риска (RR) возникновения фатального или несмертельного ИМ или внезапной смерти, связанной с курением, составил 1,35 (8). Курение также увеличивает риск инсульта (9). Основываясь на данных о пациентах с диабетом 2 типа, зарегистрированных в UKPDS, математические модели, включающие основные смешанные переменные (включая возраст, пол, мерцательную аритмию и т. д.), подсчитали, что некурящий мужчина в возрасте 67 лет будет иметь 6,9% вероятность инсульт в течение 5 лет по сравнению с вероятностью 10,5% для курящего мужчины того же возраста (10). Более того, несколько исследований показали, что курение способствует возникновению и прогрессированию нефропатии при диабете 2 типа (11-13). В логистическом регрессионном анализе исследуются связи между полом, возрастом, стадией нефропатии, статусом курения, количеством пачек сигарет в годах, гипертензией, общим холестерином, триглицеридами, гликозилированным гемоглобином (HbA1c) и артериальным давлением (АД), текущим и бывшим курением (P = 0,0012) и количество упаковок-лет (P = 0,011) оказались лучшими предикторами прогрессирования нефропатии (12). Также было показано, что курение усугубляет маркеры почечной недостаточности в этой популяции, такие как микроальбуминурия (14). Кроме того, было показано, что отказ от курения снижает прогрессирующее поражение почек по сравнению с продолжением курения при диабете 2 типа (14).

Поскольку распространенность курения среди людей с диабетом остается высокой (15), сокращение воздействия табачных изделий является императивом общественного здравоохранения также и для людей с диабетом. Более того, в самых последних Клинических рекомендациях США по лечению табачной зависимости (2008 г.) диабет наряду с другими сопутствующими заболеваниями указан как целевая группа для лечения отказа от курения из-за повышенного риска для здоровья, связанного с этим заболеванием и курением (16). . Следует также отметить, что среди всех известных модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска (например, повышенный гликемический индекс, повышенный уровень холестерина, высокий индекс массы тела) курение, по-видимому, является наиболее значимым для снижения заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов. Параметры управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включающие отказ от курения, могут снизить заболеваемость и смертность в большей степени, чем ужесточение контроля гликемии (17,18).

Удивительно, но в литературе мало данных о вмешательствах по прекращению курения при этой конкретной группе заболеваний. Также нет конкретной информации об эффективности и безопасности новой фармакологической поддержки курильщиков с диабетом. Варениклин является частичным агонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α4β2, который вызывает частичную стимуляцию, в то же время конкурентно ингибируя связывание никотина. Недавние рандомизированные контролируемые клинические испытания показали, что варениклин в дозе 1 мг два раза в день превосходит плацебо в отношении прекращения курения (19–21). Варениклин, по-видимому, также более эффективен, чем бупропион пролонгированного действия (19). Данные этих исследований показывают, что наиболее частым нежелательным явлением, связанным с применением варениклина в дозе 1 мг два раза в день, является тошнота (19, 20). Однако эффективность и безопасность варениклина никогда не проверялись у курильщиков с диабетом.

Поэтому исследователи разработали рандомизированное контролируемое исследование для проверки эффективности и безопасности программы отказа от курения с применением варениклина тартрата по 1 мг два раза в день у курящих пациентов с диабетом. Исследователи предположили, что отказ от курения с помощью варениклина может быть связан с аналогичными показателями воздержания от курения по сравнению с результатами, полученными в общей популяции. Учитывая, что лучшее понимание предикторов отказа от курения (например, пол, возраст начала курения, предыдущие попытки бросить курить, тест Фагерстрома на никотиновую зависимость (FTND), мотивацию, депрессию, тревогу, социальное/семейное окружение и т. д.) могут быть полезны для выявления потенциальных бросивших курить и вероятных рецидивов (22), и это мало известно об этих предикторах у диабетиков, также будет изучена роль различных предикторов воздержания в конце исследования.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование предназначено для оценки безопасности и эффективности 12-недельного лечения варениклином для прекращения курения.

Основная цель: Сравнить варениклин с плацебо по эффективности прекращения курения через 12 недель после лечения (т.е. на 24 неделе) у курильщиков с диабетом.

Сопутствующая основная цель: Сравнить варениклин с плацебо по эффективности и безопасности при прекращении курения через 1 неделю после лечения (т.е. на 13 неделе) у курильщиков с диабетом.

Второстепенные цели: 1) сравнить эффективность варениклина и плацебо в отношении прекращения курения после лечения на 52-й неделе; 2) Сравните варениклин с плацебо по влиянию на увеличение веса у участников, успешно бросивших курить; 3) Сравните исходы диабета у бросивших курить и у рецидивистов на 24-й и 52-й неделе; 4) изучить предикторы воздержания на 24-й и 52-й неделе; 5) Обобщите данные по безопасности за 12 недель лечения либо варениклином, либо плацебо.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования Исследование представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, предназначенное для оценки эффективности и безопасности варениклина 1 мг два раза в день по сравнению с плацебо для прекращения курения у курильщиков с диабетом. Продолжительность активного лечения составит 12 недель, и участники будут наблюдаться в фазе без лечения в течение дополнительных 12 недель (временной момент 24 недели). Это клиническое исследование имеет необязательный исследовательский компонент для продления последующего наблюдения в фазе без лечения на целый год (момент времени 52 недели). Также будут изучены предикторы воздержания в конце исследования.

График исследования Субъекты будут посещать амбулаторные клиники. Блок-схемы в Приложении A и B описывают процедуры, которые необходимо выполнять при каждом посещении.

Скрининговый визит Мероприятия, которые необходимо выполнить во время скринингового визита, подробно описаны в Приложении А. Во время скринингового визита будут рассмотрены критерии включения/исключения. Базовый визит будет отменен, если критерии включения/исключения, включая результаты лабораторных исследований, не будут выполнены до базового визита. Базовый визит будет проводиться не менее чем через 3 дня и не более чем через 2 недели после визита для скрининга, что даст время для получения результатов лабораторных исследований.

Базовый визит Действия, которые будут проводиться во время базового визита, подробно описаны в Приложении A. Критерии включения/исключения будут пересмотрены еще раз. Во время базового визита участники будут проинструктированы о том, как подготовиться к тому, чтобы бросить курить, и установить целевую дату прекращения курения (TQD), которая будет совпадать с визитом на первой неделе. Кроме того, во время исходного визита каждый участник будет случайным образом назначен либо для получения варениклина 1 мг два раза в день + консультирование, либо для соответствующего плацебо + консультирование. Квалифицированный персонал центра выдаст исследуемый препарат и предоставит инструкции по дозировке. Участники будут представлены приблизительно. 10 минут консультации в соответствии с рекомендациями Агентства медицинских исследований и качества (AHRQ). Курильщики с диабетом будут подвергаться обычному уходу на протяжении всего исследования.

Посещения с 1-й по 12-ю неделю Субъекты будут возвращаться для посещений клиники после исходного визита в течение следующих 12 недель на 1-й, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 неделях. Неделя 1 Целевая дата прекращения курения (посещение TQD), посещения будут происходить в течение 3 дней после каждой запланированной даты посещения. Субъекты попытаются бросить курить в намеченную дату отказа от курения во время визита на 1-й неделе. Попытка бросить курить должна быть предпринята утром перед визитом в клинику в тот же день, чтобы последняя выкуренная сигарета перед попыткой бросить курить была до полуночи ночи, предшествующей посещению недели 1. Субъектам будут звонить через 3 дня после целевой даты отказа от курения (TQD+3), чтобы напомнить об участии в исследовании и получить поддержку в попытке бросить курить. Эти контакты не должны длиться более 5 минут, и консультирование будет проводиться в соответствии с рекомендациями AHRQ. Мероприятия, которые будут проводиться во время этих посещений, подробно описаны в Приложении А. При каждом посещении участникам будет предоставлено примерное количество участников. 10 минут консультации. Исследуемый препарат будет выдаваться квалифицированным персоналом в соответствии с планом, приведенным в Приложении А. Любой неиспользованный исследуемый препарат необходимо возвращать в клинику при каждом посещении или при досрочном прекращении. Все субъекты завершат фазу лечения после 12 недель участия. После завершения визита на неделе 12 субъекты продолжат фазу последующего наблюдения без лечения (см. Приложение B). Субъекты, не завершившие визит на 12-й неделе, не будут иметь права на продолжение. Если субъект прекращает прием исследуемого препарата до визита на 12-й неделе, он может продолжать участие в исследовании до тех пор, пока он завершает оставшиеся запланированные визиты в течение 12-й недели. Только субъекты, завершившие визит на 12-й неделе, будут иметь право на продолжение фазы наблюдения, не связанной с лечением, согласно протоколу.

Последующее наблюдение без лечения (с 13 по 52 недели) Субъекты вернутся для визитов в клинику на неделе 24, неделе 36, неделе 44 и неделе 52. Мероприятия, которые должны быть выполнены во время этих посещений, подробно описаны в Приложении B.

Исследуемая популяция В исследование будет включено около 150 субъектов в каждой из двух групп лечения (активное лекарство и соответствующее плацебо), всего около 300 субъектов.

ЛЕЧЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ

Распределение для лечения в рамках исследования Курильщики с диабетом, записавшиеся на базовый визит в центр по прекращению курения (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso), получат свои прогрессивные идентификационные номера и назначения исследуемых препаратов. Рандомизация будет выполняться переставленными блоками по шесть.

Состав и упаковка Варениклин поставляется в таблетках по 0,5 мг в блистерной упаковке.

Администрация Лечение начнется на следующий день после исходного визита. Субъекты будут принимать в общей сложности 1 таблетку в день в течение первых 3 дней периода дозирования. Затем дозировка будет увеличиваться в течение следующих 4 дней до 2 таблеток в день, 1 утром (первая слепая таблетка варениклина) и 1 вечером (вторая слепая таблетка варениклина). Дозировка затем увеличивается до 4 таблеток в день, 2 утром (первые 2 таблетки варениклина вслепую) и 2 вечером (вторые 2 таблетки варениклина вслепую) до конца исследования. Все субъекты должны принимать исследуемое лекарство в день визита на неделе 1 утром перед визитом. ДОЗИРОВАНИЕ ДОЛЖНО ПРОИЗОЙТИ С 240 МЛ ВОДЫ, И РЕКОМЕНДУЕТСЯ, ЧТО СУБЪЕКТЫ ЕСТЬ ДО ДОЗИРОВАНИЯ. Между утренним и вечерним приемом должно пройти не менее 8 часов.

Соблюдение требований Субъекты будут возвращать блистерные карты при каждом запрограммированном посещении, при этом будут записываться записи о дозировке.

ОТЧЕТЫ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

Побочные явления Все наблюдаемые или заявленные добровольцами нежелательные явления, независимо от группы лечения или предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, будут зарегистрированы. Сюда входят симптомы, которые, как считается, связаны с отказом от никотина. Следует фиксировать события, связанные с побочными реакциями на лекарственные препараты, заболевания, возникшие во время исследования, или обострения ранее существовавших заболеваний. Обострение исследуемого заболевания (диабет 2 типа) определяется как проявление (признак или симптом) заболевания, свидетельствующее о значительном увеличении тяжести заболевания по сравнению с тяжестью, отмеченной в начале исследования. Это может включать ухудшение или усиление тяжести признаков или симптомов заболевания, увеличение частоты признаков и симптомов перемежающегося заболевания или появление нового проявления/осложнения. Обострение ранее существовавшего заболевания следует учитывать, когда субъекту требуется новая или дополнительная сопутствующая терапия для лечения этого заболевания во время исследования. Кроме того, клинически значимые изменения в результатах физикального обследования и отклонения от нормы результатов объективных тестов (например, лабораторных) также следует регистрировать как нежелательные явления. Для всех нежелательных явлений исследователь должен искать и получать информацию, достаточную как для определения исхода нежелательного явления, так и для оценки того, соответствует ли оно критериям классификации серьезного нежелательного явления. Для всех нежелательных явлений исследователь должен получить достаточную информацию, чтобы определить причину нежелательного явления (например, исследуемый препарат или другое заболевание). Следователь обязан установить причинно-следственную связь.

Серьезные нежелательные явления

Обо всех серьезных нежелательных явлениях (как определено ниже) независимо от группы лечения или предполагаемой связи с исследуемым препаратом необходимо сообщать немедленно. Серьезным побочным эффектом является любой побочный эффект препарата, возникающий при приеме любой дозы, который:

1. Приводит к смерти;
2. опасен для жизни;
3. Приводит к стационарной госпитализации или продлению существующей госпитализации;
4. Приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности.

О любом серьезном нежелательном явлении или смерти необходимо сообщать немедленно, независимо от обстоятельств или предполагаемой причины, если они произошли или стали известны исследователю в любое время в ходе исследования в течение 30 дней после последнего введения исследуемого препарата. О любом серьезном нежелательном явлении, произошедшем по истечении 30 дней после последнего введения исследуемого препарата, необходимо незамедлительно сообщать, если подозревается причинно-следственная связь с исследуемым препаратом.

Клинические лабораторные параметры и аномальные результаты лабораторных исследований

Результаты всех лабораторных анализов, требуемых протоколом, будут протоколироваться. Все клинически важные отклонения от нормы в лабораторных тестах, выявленные во время исследования, будут повторяться через соответствующие интервалы до тех пор, пока они не вернутся либо к исходному уровню, либо к уровню, признанному исследователем приемлемым, либо до тех пор, пока не будет поставлен диагноз, который их объясняет. Критерии для определения того, следует ли сообщать об аномальном результате лабораторного исследования как о нежелательном явлении, следующие:

1. Результат теста связан с сопутствующими симптомами и/или
2. Результат теста требует дополнительного диагностического тестирования или медицинского/хирургического вмешательства, и/или
3. Результат теста приводит к изменению дозировки в исследовании или прекращению исследования, значительному дополнительному сопутствующему лекарственному лечению или другой терапии и/или
4. Результат теста приводит к любому из исходов, включенных в определение серьезного нежелательного явления, и/или
5. Результат теста расценивается исследователем как нежелательное явление.

Следующие тесты будут выполнены во время скрининга и исходных посещений: биохимический анализ крови (включая натрий, калий, хлорид, азот мочевины, креатинин, глюкозу, SGOT, SGPT, LDH, щелочную фосфатазу, общий билирубин, холестерин и триглицериды) и общий анализ крови. . В случае клинически значимых отклонений образцы мочи будут отправлены на анализ мочи. Кроме того, следующие дополнительные лабораторные тесты будут проводиться при скрининге, исходном уровне, неделе 13, неделе 24 и неделе 52 (HbA1c, глюкоза натощак, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, инсулинемия, отношение альбумина к креатинину и креатинин плазмы) .

Аномальные результаты физикального обследования Клинически значимые изменения, по мнению исследователя, в результатах физикального обследования (отклонения от нормы) будут регистрироваться как неблагоприятные события.

АНАЛИЗ ДАННЫХ/СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Определение размера выборки Расчет размера выборки для этого рандомизированного клинического исследования, основанный на показателях успешного прекращения курения из нашего предыдущего исследования по прекращению курения (23), показывает, что 138 субъектов должны будут иметь 80% мощности с двусторонним тестом уровня значимости 0,05 для выявить разницу не менее чем в 20 % показателей отказа от курения (24-недельный CQR) между группами лечения. Учитывая консервативный коэффициент отсева примерно 50%, целевое количество участников будет увеличено до 300.

Методы анализа Исходные данные, демографические данные и данные по безопасности будут перечислены для всех групп лечения. Сводная статистика будет предоставлена ​​для каждой группы лечения. Т-критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения средних значений непрерывных переменных в обеих группах вмешательства, а критерий хи-квадрат будет использоваться для сравнения различий между категориальными переменными. Вторичные конечные точки будут проанализированы с использованием процедур, аналогичных описанным выше для первичной конечной точки. Многомерная логистическая регрессия будет использоваться для выявления независимых предикторов, связанных с воздержанием на 24-й и 52-й неделе.