Wirksamkeit und Sicherheit der Raucherentwöhnung mit Vareniclintartrat bei diabetischen Rauchern: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

EINFÜHRUNG

Das Rauchen von Zigaretten schädigt fast jedes System des menschlichen Körpers und verursacht somit eine breite Palette von Krankheiten, von denen viele tödlich sind. Insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache bei Rauchern (1). Sowohl Diabetes mellitus als auch Zigarettenrauchen sind bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung von CVD und Atherothrombose (2,3). Es ist nun anerkannt, dass Endothelzellendysfunktion und Gerinnungsaktivierung Diabetes nicht ausschließen. Zigarettenrauchen ist auch mit funktionellen Veränderungen des Endothels und mit einem Zustand der Hyperkoagulabilität verbunden (4). Es ist wahrscheinlich, dass die kombinierten schädlichen Wirkungen von hohem Blutzucker zusammen mit Zigarettenrauch für den beobachteten beschleunigten Verlauf von vaskulären Komplikationen bei rauchenden Diabetikern verantwortlich sind.

Ergebnisse sowohl aus Querschnitts- als auch aus prospektiven Studien scheinen diese Annahme zu stützen, indem sie durchweg ein erhöhtes Risiko für Morbidität und vorzeitigen Tod im Zusammenhang mit der Entwicklung von mikro- und makrovaskulären Erkrankungen durch die Kombination von Rauchen und Diabetes zeigen. Es gibt Hinweise darauf, dass Rauchen das Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei Typ-2-Diabetes erhöht (5,6). Beispielsweise wurde in einer prospektiven Kohorte von 7.401 weiblichen Krankenschwestern mit Typ-2-Diabetes festgestellt, dass das Zigarettenrauchen stark mit dem Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) assoziiert ist und dieses Risiko mit der Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten zunimmt (7). Basierend auf Daten von 4.540 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die in der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) verfolgt wurden, wurde gezeigt, dass Rauchen das Risiko einer koronaren Herzkrankheit sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit Typ-2-Diabetes erhöht. Die geschätzte Risikorate (RR) für das Auftreten eines tödlichen oder nicht tödlichen Herzinfarkts oder eines plötzlichen Todes, der auf das Rauchen zurückzuführen ist, betrug 1,35 (8). Rauchen erhöht auch das Schlaganfallrisiko (9). Basierend auf Patienten mit Typ-2-Diabetes, die in die UKPDS aufgenommen wurden, schätzten mathematische Modelle, die wichtige Störvariablen (einschließlich Alter, Geschlecht, Vorhofflimmern usw.) enthielten, dass ein nicht rauchender Mann mit einem aktuellen Alter von 67 Jahren eine Wahrscheinlichkeit von 6,9 % hätte einen Schlaganfall innerhalb von 5 Jahren im Vergleich zu einer Wahrscheinlichkeit von 10,5 % für einen gleichaltrigen rauchenden Mann (10). Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass Rauchen den Beginn und das Fortschreiten der Nephropathie bei Typ-2-Diabetes fördert (11-13). In einer logistischen Regressionsanalyse, die Zusammenhänge zwischen Geschlecht, Alter, Stadium der Nephropathie, Raucherstatus, Zigarettenpackungsjahren, Bluthochdruck, Gesamtcholesterin, Triglyceriden, glykiertem Hämoglobin (HbA1c) und Blutdruck (BP), aktuellem und ehemaligem Rauchen (P = 0,0012) und die Anzahl der Packungsjahre (P = 0,011) erwiesen sich als die größten Prädiktoren für das Fortschreiten der Nephropathie (12). Es wurde auch gezeigt, dass das Rauchen Marker für Nierenversagen in dieser Population verschlimmert, wie z. B. Mikroalbuminurie (14). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Raucherentwöhnung die fortschreitende Nierenschädigung im Vergleich zum Fortsetzen des Rauchens bei Typ-2-Diabetes verringert (14).

Da die Prävalenz des Rauchens bei Menschen mit Diabetes nach wie vor hoch ist (15), ist die Verringerung der Exposition gegenüber Tabakprodukten auch für Menschen mit Diabetes ein Gebot der öffentlichen Gesundheit. Darüber hinaus führen die neuesten US Clinical Guidelines for Treatment of Tobacco Dependence (2008) Diabetes zusammen mit anderen komorbiden Erkrankungen als Zielgruppe für die Behandlung zur Raucherentwöhnung auf, da diese Krankheit und das Rauchen mit erhöhten Gesundheitsrisiken verbunden sind (16). . Zu beachten ist auch, dass neben allen bekannten beeinflussbaren kardiovaskulären Risikofaktoren (z. B. erhöhte glykämische Werte, erhöhte Cholesterinwerte, hoher Body-Mass-Index) das Rauchen der relevanteste für die Reduktion von Morbidität und Mortalität in dieser Patientenpopulation zu sein scheint. Risikomanagementparameter für kardiovaskuläre Erkrankungen, zu denen die Raucherentwöhnung gehört, können die Morbidität und Mortalität stärker reduzieren als eine strengere glykämische Kontrolle (17,18).

Überraschenderweise gibt es in der Literatur nur wenige Daten zur Raucherentwöhnungsintervention für diese spezifische Krankheitsgruppe. Auch können keine spezifischen Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit neuer pharmakologischer Unterstützung für Raucher mit Diabetes gefunden werden. Vareniclin ist ein partieller Agonist des α4β2-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptors, der eine partielle Stimulation verursacht, während es die Nikotinbindung kompetitiv hemmt. Kürzlich haben randomisierte, kontrollierte klinische Studien gezeigt, dass Vareniclin in einer Dosis von 1 mg zweimal täglich Placebo bei der Raucherentwöhnung überlegen ist (19-21). Vareniclin scheint auch wirksamer zu sein als Bupropion mit verzögerter Freisetzung (19). Daten aus diesen Studien zeigen, dass die häufigste Nebenwirkung, die Vareniclin bei einer Dosis von 1 mg zweimal täglich zugeschrieben wird, Übelkeit ist (19,20). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde jedoch nie bei diabetischen Rauchern getestet.

Daher entwarfen die Forscher eine randomisierte kontrollierte Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines Raucherentwöhnungsprogramms mit Vareniclintartrat 1 mg zweimal täglich bei rauchenden Diabetikern zu testen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Raucherentwöhnung mit Vareniclin im Vergleich zu den in der Allgemeinbevölkerung erzielten Ergebnissen mit ähnlichen Raucherabstinenzraten verbunden sein könnte. Da ein besseres Verständnis der Prädiktoren für die Raucherentwöhnung (z. Geschlecht, Alter bei Beginn des Rauchens, frühere Aufhörversuche, Fagerstrom-Test-Nikotinabhängigkeit (FTND), Motivation, Depression, Angst, soziales/familiäres Umfeld usw.) können hilfreich sein, um potenzielle Raucher und wahrscheinliche Rückfälle zu identifizieren (22) und so wenig ist es Da diese Prädiktoren bei Diabetikern bekannt sind, wird auch die Rolle verschiedener Prädiktoren für die Abstinenz am Ende der Studie untersucht.

STUDIENZIELE Diese Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Vareniclin zur Raucherentwöhnung beurteilen.

Primäres Ziel: Vergleich von Vareniclin mit Placebo zur Raucherentwöhnung 12 Wochen nach der Behandlung (d. h. in Woche 24) bei diabetischen Rauchern

Co-primäres Ziel: Vergleich von Vareniclin mit Placebo hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit bei der Raucherentwöhnung 1 Woche nach der Behandlung (d. h. in Woche 13) bei diabetischen Rauchern

Sekundäre Ziele: 1) Vergleich von Vareniclin mit Placebo hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Raucherentwöhnung nach der Behandlung in Woche 52; 2) Vergleich von Vareniclin mit Placebo hinsichtlich der Auswirkungen auf die Gewichtszunahme bei Teilnehmern, die erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben; 3) Vergleich der diabetischen Ergebnisse bei Quittern und Relapsern in Woche 24 und Woche 52; 4) Untersuchung von Prädiktoren für Abstinenz in Woche 24 und in Woche 52; 5) Fassen Sie die Sicherheitsdaten für eine 12-wöchige Behandlung mit Vareniclin oder Placebo zusammen.

METHODEN

Studiendesign Die Studie ist eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin 1 mg BID im Vergleich zu Placebo zur Raucherentwöhnung bei diabetischen Rauchern. Die Dauer der aktiven Behandlung beträgt 12 Wochen und die Teilnehmer werden in der behandlungsfreien Phase weitere 12 Wochen (Zeitpunkt 24 Wochen) nachbeobachtet. Diese klinische Studie hat eine optionale Forschungskomponente, um die Nachbeobachtung in der behandlungsfreien Phase um ein ganzes Jahr (Zeitpunkt 52 Wochen) zu verlängern. Auch Prädiktoren für Abstinenz am Ende der Studie werden untersucht.

Studienplan Die Probanden werden Besuche in einer ambulanten Klinik haben. Die Flussdiagramme in Anhang A und B beschreiben die bei jedem Besuch durchzuführenden Verfahren.

Screening-Besuch Die während des Screening-Besuchs durchzuführenden Aktivitäten sind in Anhang A aufgeführt. Beim Screening-Besuch werden die Einschluss-/Ausschlusskriterien überprüft. Der Baseline-Besuch wird storniert, wenn die Einschluss-/Ausschlusskriterien, einschließlich Laborergebnisse, vor dem Baseline-Besuch nicht erfüllt sind. Der Baseline-Besuch findet mindestens 3 Tage und höchstens 2 Wochen nach dem Screening-Besuch statt, damit die Laborergebnisse zurückkommen können.

Baseline-Besuch Die während des Baseline-Besuchs durchzuführenden Aktivitäten sind in Anhang A aufgeführt. Die Einschluss-/Ausschlusskriterien werden erneut überprüft. Beim Baseline-Besuch werden die Teilnehmer instruiert, wie sie sich darauf vorbereiten können, mit dem Rauchen aufzuhören und ein Zieldatum für das Aufhören (TQD) festzulegen, das mit dem Besuch in Woche 1 zusammenfallen soll. Außerdem wird jeder Teilnehmer beim Baseline-Besuch nach dem Zufallsprinzip entweder Vareniclin 1 mg BID + Beratung oder Matched Placebo + Beratung zugewiesen. Qualifiziertes Personal des Zentrums wird das Studienmedikament ausgeben und Dosierungsanweisungen geben. Die Teilnehmer werden ungefähr gestellt. 10 Minuten Beratung gemäß den Richtlinien der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Diabetische Raucher werden während der gesamten Studie ihrer üblichen Betreuung unterzogen.

Besuche in Woche 1 bis 12 Die Probanden kehren nach dem Basisbesuch in den folgenden 12 Wochen in den Wochen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12 für Besuche in die Klinik zurück Woche 1 Sollendedatum (TQD-Besuch), Besuche finden innerhalb von 3 Tagen nach jedem geplanten Besuchsdatum statt. Die Probanden werden versuchen, am angestrebten Aufhördatum beim Besuch in Woche 1 aufzuhören. Der Entwöhnungsversuch sollte am Morgen vor dem Klinikbesuch an diesem Tag stattfinden, so dass die letzte Zigarette des Subjekts vor dem Entwöhnungsversuch vor Mitternacht in der Nacht vor dem Besuch in Woche 1 sein wird. Die Probanden werden 3 Tage nach dem angestrebten Rauchstoppdatum (TQD+3) angerufen, um an die Studienteilnahme erinnert zu werden und Unterstützung für den Rauchstoppversuch zu erhalten. Diese Kontakte sollten nicht länger als 5 Minuten dauern und die Beratung folgt den AHRQ-Richtlinien. Die Aktivitäten, die während dieser Besuche durchgeführt werden sollen, sind in Anhang A aufgeführt. Bei jedem Besuch werden ungefähre Angaben zu den Teilnehmern gemacht. 10 Minuten Beratung. Das Studienmedikament wird von qualifiziertem Personal gemäß dem in Anhang A dargestellten Plan ausgegeben. Nicht verwendetes Studienmedikament muss bei jedem Besuch oder bei vorzeitigem Abbruch an die Klinik zurückgegeben werden. Alle Probanden schließen die Behandlungsphase nach 12 Wochen Teilnahme ab. Nach Abschluss des Besuchs in Woche 12 werden die Probanden in der behandlungsfreien Nachsorgephase des Protokolls fortfahren (siehe Anhang B). Probanden, die den Besuch in Woche 12 nicht abschließen, können nicht fortfahren. Wenn ein Proband das Studienmedikament vor dem Besuch in Woche 12 absetzt, kann der Proband die Studienteilnahme fortsetzen, solange er die verbleibenden geplanten Besuche bis Woche 12 abschließt. Nur Probanden, die den Besuch in Woche 12 abgeschlossen haben, sind berechtigt, in der Nachsorgephase ohne Behandlung des Protokolls fortzufahren.

Nachsorge ohne Behandlung (Wochen 13 bis 52) Die Probanden kehren in Woche 24, Woche 36, Woche 44 und Woche 52 für Besuche in die Klinik zurück. Die während dieser Besuche durchzuführenden Aktivitäten sind in Anhang B aufgeführt.

Studienpopulation In die Studie werden etwa 150 Probanden in jedem der 2 Behandlungsarme (Wirkstoff und passendes Placebo) aufgenommen, was insgesamt etwa 300 Probanden ergibt.

STUDIENBEHANDLUNGEN

Zuweisung zur Studienbehandlung Diabetische Raucher, die für den Basisbesuch im Raucherentwöhnungszentrum (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) gebucht wurden, erhalten ihre progressiven Identifikationsnummern und Studienmedikamentzuweisungen. Die Randomisierung wird in permutierten Sechserblöcken durchgeführt.

Formulierung und Verpackung Lieferungen von Vareniclin werden in einer Stärke von 0,5 mg Tabletten und in Blisterkarten bereitgestellt.

Verabreichung Die Behandlung beginnt am Tag nach der Grunduntersuchung. Die Probanden nehmen in den ersten 3 Tagen des Dosierungszeitraums insgesamt 1 Tablette pro Tag ein. Die Dosierung wird dann für die nächsten 4 Tage auf 2 Tabletten pro Tag erhöht, 1 morgens (die erste verblindete Vareniclin-Tablette) und 1 abends (die zweite verblindete Vareniclin-Tablette). Die Dosierung wird dann für den Rest der Studie auf 4 Tabletten pro Tag erhöht, 2 morgens (die ersten 2 verblindeten Vareniclin-Tabletten) und 2 abends (die zweiten 2 verblindeten Vareniclin-Tabletten). Alle Probanden müssen die Studienmedikation am Tag des Besuchs in Woche 1 morgens vor dem Besuch dosieren. DIE DOSIERUNG SOLLTE MIT 240 ML WASSER ERFOLGEN, UND ES WIRD EMPFOHLEN, DASS DIE PERSONEN VOR DER DOSIERUNG ESSEN. Zwischen der morgendlichen und der abendlichen Einnahme müssen mindestens 8 Stunden liegen.

Compliance-Probanden geben bei jedem programmierten Besuch Blisterkarten zurück und es wird ein Dosierungsprotokoll aufgezeichnet.

SICHERHEITSMELDUNG

Unerwünschte Ereignisse Alle beobachteten oder gemeldeten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Behandlungsgruppe oder dem vermuteten kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament, werden aufgezeichnet. Dazu gehören Symptome, von denen angenommen wird, dass sie mit dem Nikotinentzug zusammenhängen. Ereignisse mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Erkrankungen mit Beginn während der Studie oder Exazerbationen vorbestehender Erkrankungen sollten erfasst werden. Exazerbation der untersuchten Krankheit (Typ-2-Diabetes) ist definiert als eine Manifestation (Anzeichen oder Symptom) der Krankheit, die auf eine signifikante Zunahme der Schwere der Krankheit im Vergleich zu der zu Beginn der Studie festgestellten Schwere hinweist. Dies kann eine Verschlechterung oder Zunahme der Schwere von Anzeichen oder Symptomen der Krankheit, eine Zunahme der Häufigkeit von Anzeichen und Symptomen einer intermittierenden Erkrankung oder das Auftreten einer neuen Manifestation/Komplikation umfassen. Die Verschlechterung einer bereits bestehenden Krankheit sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Proband während der Studie eine neue oder zusätzliche Begleittherapie zur Behandlung dieser Krankheit benötigt. Darüber hinaus sollten auch klinisch signifikante Veränderungen der körperlichen Untersuchungsbefunde und auffällige objektive Testbefunde (z. B. Labor) als unerwünschte Ereignisse erfasst werden. Für alle unerwünschten Ereignisse muss der Prüfer angemessene Informationen einholen und einholen, um sowohl den Ausgang des unerwünschten Ereignisses zu bestimmen als auch zu beurteilen, ob es die Kriterien für die Einstufung als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erfüllt. Für alle unerwünschten Ereignisse sollte der Prüfarzt ausreichende Informationen einholen, um die Kausalität des unerwünschten Ereignisses (d. h. Studienmedikation oder andere Krankheit) zu bestimmen. Der Prüfer muss die Kausalität beurteilen.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (wie unten definiert) müssen unabhängig von der Behandlungsgruppe oder dem vermuteten Zusammenhang mit dem Studienmedikament unverzüglich gemeldet werden. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jede unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei einer beliebigen Dosis auftritt, die:

1. Führt zum Tod;
2. ist lebensbedrohlich;
3. führt zu einem stationären Krankenhausaufenthalt oder zur Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
4. Führt zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit.

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle müssen unabhängig von den Umständen oder der vermuteten Ursache sofort gemeldet werden, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie bis zu 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auftreten oder dem Prüfarzt bekannt werden. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das länger als 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auftritt, muss unverzüglich gemeldet werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit dem Studienmedikament vermutet wird.

Klinische Laborparameter und anormale Labortestergebnisse

Die Ergebnisse aller laut Protokoll vorgeschriebenen Laboruntersuchungen werden aufgezeichnet. Alle während der Studie auftretenden klinisch bedeutsamen anormalen Labortests werden in angemessenen Abständen wiederholt, bis sie entweder auf den Ausgangswert oder auf ein vom Prüfarzt als akzeptabel erachtetes Niveau zurückkehren oder bis eine Diagnose gestellt wird, die sie erklärt. Die Kriterien für die Bestimmung, ob ein abnormales Labortestergebnis als unerwünschtes Ereignis gemeldet werden sollte, lauten wie folgt:

1. Testergebnis ist mit begleitenden Symptomen verbunden und/oder
2. Das Testergebnis erfordert zusätzliche diagnostische Tests oder einen medizinischen/chirurgischen Eingriff und/oder
3. Das Testergebnis führt zu einer Änderung der Studiendosis oder zum Abbruch der Studie, zu einer signifikanten zusätzlichen medikamentösen Begleitbehandlung oder anderen Therapie und/oder
4. Das Testergebnis führt zu einem der Ergebnisse, die in der Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses enthalten sind, und/oder
5. Das Testergebnis wird vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis angesehen.

Die folgenden Tests werden bei den Screening- und Baseline-Besuchen durchgeführt: Blutchemie (einschließlich Natrium, Kalium, Chlorid, BUN, Kreatinin, Glukose, SGOT, SGPT, LDH, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Cholesterin und Triglyceride) und vollständiges Blutbild . Bei klinisch signifikanten Auffälligkeiten werden Urinproben zur Urinanalyse eingeschickt. Darüber hinaus werden die folgenden zusätzlichen Labortests beim Screening, Baseline, Woche 13, Woche 24 und Woche 52 durchgeführt (HbA1c, Nüchternglukose, Gesamtcholesterin, HDL, LDL, Triglyceride, Insulinämie, Verhältnis von Albumin zu Kreatinin und Plasmakreatinin) .

Auffällige körperliche Untersuchungsbefunde Klinisch signifikante Veränderungen der körperlichen Untersuchungsbefunde (Abnormalitäten) werden nach Einschätzung des Prüfarztes als unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet.

DATENANALYSE/STATISTISCHE METHODEN

Bestimmung der Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße für diese randomisierte klinische Studie, basierend auf den Erfolgsquoten bei der Raucherentwöhnung aus unserer vorherigen Raucherentwöhnungsstudie (23), zeigt, dass 138 Probanden eine Power von 80 % mit einem zweiseitigen Signifikanzniveautest von 0,05 haben müssen einen Unterschied von mindestens 20 % Abbruchrate (24-wöchiger CQR) zwischen den Behandlungsgruppen feststellen. Unter Berücksichtigung einer konservativen Fluktuationsrate von ca. 50 % wird die angestrebte Teilnehmerzahl auf insgesamt 300 erhöht.

Analysemethoden Baseline-, demografische und Sicherheitsdaten werden für alle Behandlungsgruppen aufgelistet. Für jede Behandlungsgruppe werden zusammenfassende Statistiken bereitgestellt. Der Student T-Test wird verwendet, um Mittelwerte kontinuierlicher Variablen in beiden Interventionsgruppen zu vergleichen, während der Chi-Quadrat-Test verwendet wird, um Unterschiede zwischen kategorialen Variablen zu vergleichen. Die sekundären Endpunkte werden mit Verfahren analysiert, die denen ähnlich sind, die oben für den primären Endpunkt beschrieben wurden. Multivariate logistische Regression wird verwendet, um unabhängige Prädiktoren zu identifizieren, die mit Abstinenz in Woche 24 und Woche 52 in Verbindung stehen.