糖尿病吸烟者使用酒石酸伐尼克兰戒烟的疗效和安全性：(DIASMOKE) (DIASMOKE)

介绍

吸烟几乎损害人体的每个系统，从而导致范围广泛的疾病，其中许多是致命的。 特别是，心血管疾病 (CVD) 是吸烟者最重要的死亡原因 (1)。 糖尿病和吸烟都是众所周知的 CVD 和动脉粥样硬化血栓形成的危险因素 (2,3)。 现在公认内皮细胞功能障碍和凝血激活并不排除糖尿病。 吸烟还与内皮功能变化和高凝状态有关 (4)。 高血糖和香烟烟雾的联合伤害作用可能是导致吸烟的糖尿病患者血管并发症加速发生的原因。

横断面研究和前瞻性研究的结果似乎支持这一观点，因为它们始终表明，与吸烟和糖尿病结合导致的微血管和大血管疾病的发展相关的发病率和过早死亡的风险增加。 有证据表明，吸烟会增加 2 型糖尿病患冠状动脉疾病的风险 (5,6)。 例如，在一个由 7,401 名患有 2 型糖尿病的女护士组成的前瞻性队列中，发现吸烟与患冠心病 (CHD) 的风险密切相关，并且这种风险随着每天吸食的香烟数量的增加而增加 (7)。 根据来自英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 的 4,540 名 2 型糖尿病患者的数据，吸烟被证明会增加患有 2 型糖尿病的男性和女性患冠心病的风险。 致死性或非致死性 MI 或因吸烟导致猝死的估计风险率 (RR) 发生率为 1.35 (8)。 吸烟还会增加中风的风险 (9)。 根据纳入 UKPDS 的 2 型糖尿病患者，包括主要混杂变量（包括年龄、性别、心房颤动等）的数学模型估计，当前年龄为 67 岁的不吸烟男性患糖尿病的概率为 6.9% 5 年内中风，而同龄吸烟男性的中风概率为 10.5% (10)。 此外，多项研究表明，吸烟会促进 2 型糖尿病肾病的发生和发展 (11-13)。 在一项逻辑回归分析中，检查性别、年龄、肾病分期、吸烟状况、香烟包装年数、高血压、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白 (HbA1c) 和血压 (BP)、当前和以前吸烟 (P = 0.0012) 和包年数 (P = 0.011) 被证明是肾病进展的最大预测因子 (12)。 吸烟也被证明会加剧该人群的肾衰竭标志，例如微量白蛋白尿 (14)。 此外，与 2 型糖尿病患者继续吸烟相比，戒烟已被证明可以减少对肾脏的进行性损害 (14)。

由于糖尿病患者的吸烟率仍然很高 (15)，因此减少接触烟草产品对于糖尿病患者也是一项公共卫生当务之急。 此外，由于与这种疾病和吸烟相关的健康风险增加，最新的美国烟草依赖治疗临床指南 (2008) 将糖尿病以及其他合并症列为戒烟治疗的目标群体 (16) . 还必须指出的是，在所有已知的可改变的心血管危险因素（例如血糖水平升高、胆固醇水平升高、体重指数高）中，吸烟似乎与降低该患者群体的发病率和死亡率最相关。 包括戒烟在内的 CVD 风险管理参数可能比加强血糖控制更能降低发病率和死亡率 (17,18)。

令人惊讶的是，文献中几乎没有关于这一特定疾病组戒烟干预的数据。 此外，没有找到关于新药理支持对糖尿病吸烟者的疗效和安全性的具体信息。 Varenicline 是 α4β2 烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂，可引起部分刺激，同时竞争性抑制尼古丁结合。 最近，随机对照临床试验表明，每天两次 1 毫克剂量的伐尼克兰在戒烟方面优于安慰剂 (19-21)。 伐尼克兰似乎也比缓释安非他酮更有效 (19)。 这些试验的数据表明，每天两次服用 1 mg 伐尼克兰的最常见不良事件是恶心 (19,20)。 然而，伐尼克兰的疗效和安全性从未在糖尿病吸烟者身上进行过测试。

因此，研究人员设计了一项随机对照研究，以测试使用伐尼克兰酒石酸盐 1 mg BID 戒烟计划对吸烟的糖尿病受试者的有效性和安全性。 研究人员假设，与在一般人群中获得的结果相比，伐尼克兰戒烟可能与相似的戒烟率相关。 鉴于更好地了解戒烟的预测因素（例如 性别、开始吸烟的年龄、之前的戒烟尝试、Fagerstrom 尼古丁依赖测试 (FTND)、动机、抑郁、焦虑、社会/家庭环境等）可用于识别潜在的戒烟者和可能的复吸者 (22)，而这很少已知糖尿病患者的这些预测因素，研究结束时还将检查不同戒断预测因素的作用。

研究目的 本研究旨在评估伐尼克兰戒烟 12 周治疗的安全性和有效性。

主要目标：比较伐尼克兰与安慰剂在糖尿病吸烟者治疗后 12 周（即第 24 周）的戒烟效果

共同主要目标：比较伐尼克兰与安慰剂在糖尿病吸烟者治疗后 1 周（即第 13 周）的戒烟疗效和安全性

次要目标：1）比较伐尼克兰与安慰剂在第 52 周治疗后的戒烟效果； 2) 比较伐尼克兰与安慰剂对成功戒烟参与者体重增加的影响； 3) 比较戒烟者和复发者在第 24 周和第 52 周的糖尿病结局； 4) 检查第 24 周和第 52 周的戒断预测因素； 5) 总结使用伐尼克兰或安慰剂治疗 12 周的安全数据。

方法

研究设计 该研究是一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验，旨在评估伐尼克兰 1 mg BID 与安慰剂相比对糖尿病吸烟者戒烟的疗效和安全性。 积极治疗的持续时间为 12 周，参与者将在非治疗阶段接受额外的 12 周（24 周时间点）。 该临床研究有一个可选的研究部分，可以将非治疗阶段的随访延长一整年（52 周时间点）。 还将检查研究结束时戒断的预测因素。

研究时间表 受试者将在门诊诊所就诊。 附录 A 和 B 中的流程图描述了每次访问时要完成的程序。

筛选访问 筛选访问期间要进行的活动详见附录 A。在筛选访问时，将审查纳入/排除标准。 如果在基线访问之前未满足包含/排除标准（包括实验室结果），则基线访问将被取消。 基线访问将在屏幕访问后不少于 3 天且不超过 2 周内进行，以便有时间返回实验室结果。

基线访问 在附录 A 中详细说明了基线访问期间要进行的活动。将再次审查纳入/排除标准。 在基线访视中，将指导参与者如何准备戒烟并设定目标戒烟日期 (TQD)，计划与第 1 周访视重合。 同样在基线访问时，每个参与者将被随机分配到伐尼克兰 1 mg BID + 咨询或匹配的安慰剂 + 咨询。 合格的现场人员将分配研究药物并提供剂量说明。 参与者将被提供大约。 根据医疗保健研究与质量局 (AHRQ) 指南，进行 10 分钟的咨询。 在整个研究过程中，糖尿病吸烟者将接受他们的常规护理。

第 1 至 12 周访问 在接下来的 12 周内，受试者将在基线访问后的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 和 12 周返回诊所访问。随后第 1 周目标戒烟日期（TQD 访问），访问将在每个预定访问日期的 3 天内进行。 受试者将尝试在第 1 周访问的目标戒烟日期戒烟。 戒烟尝试应该发生在当天门诊就诊之前的早晨，这样受试者在戒烟尝试之前的最后一根香烟将在第 1 周就诊前一天晚上的午夜之前。 将在目标戒烟日期 (TQD+3) 后 3 天召集受试者，以提醒他们参与研究并接受戒烟尝试的支持。 这些联系不应超过 5 分钟，咨询将遵循 AHRQ 指南。 附录 A 详细说明了这些访问期间要开展的活动。每次访问时，将向参与者提供大约的费用。 10分钟的辅导。 研究药物将由合格人员根据附录 A 中说明的计划进行分配。任何未使用的研究药物必须在每次访问或提前终止时返回诊所。 所有受试者将在参与 12 周后完成治疗阶段。 完成第 12 周访视后，受试者将继续进入方案的非治疗随访阶段（参见附录 B）。 未完成第 12 周访问的受试者将没有资格继续。 如果受试者在第 12 周访问之前停止研究药物，只要他们在第 12 周完成剩余的预定访问，受试者就可以继续参与研究。 只有完成第 12 周访视的受试者才有资格继续方案的非治疗后续阶段。

非治疗随访（第 13 周至第 52 周） 受试者将在第 24 周、第 36 周、第 44 周和第 52 周返回诊所就诊。 附录 B 详细介绍了这些访问期间要开展的活动。

研究人群 该研究将在 2 个治疗组（活性药物和匹配的安慰剂）中各招募约 150 名受试者，总共约 300 名受试者。

研究治疗

分配给研究治疗 在戒烟中心 (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) 进行基线访视的糖尿病吸烟者将获得他们的渐进识别号和研究药物分配。 随机化将以六个为一组的置换块进行。

varenicline 的配方和包装供应为 0.5 mg 片剂，并以泡罩卡形式提供。

给药治疗将在基线访问后的第二天开始。 在给药期的前 3 天，受试者每天总共服用 1 片药片。 然后，在接下来的 4 天内，剂量将增加到每天 2 片，早上 1 片（第一种伐尼克兰片）和晚上 1 片（第二种伐尼克兰片）。 然后剂量将增加到每天 4 片，早上 2 片（前 2 片失明伐尼克兰片）和晚上 2 片（后 2 片失明伐尼克兰片）用于研究的剩余部分。 所有受试者都将在第 1 周访问的当天在访问之前的早晨服用研究药物。 应使用 240 毫升水进行给药，建议受试者在给药前进食。 早晚给药之间必须至少间隔 8 小时。

合规受试者将在每次计划访问时返回吸塑卡，并记录剂量记录。

安全报告

不良事件 将记录所有观察到的或自愿发生的不良事件，无论治疗组如何或怀疑与研究药物有因果关系。 这包括被认为与尼古丁戒断有关的症状。 应记录涉及药物不良反应、研究期间发病的疾病或原有疾病恶化的事件。 所研究疾病（2 型糖尿病）的恶化定义为疾病的表现（体征或症状），表明与试验开始时记录的严重程度相比，疾病的严重程度显着增加。 它可能包括疾病体征或症状的严重程度恶化或增加，间歇性疾病体征和症状频率增加，或出现新的表现/并发症。 当受试者在试验期间需要新的或额外的伴随疗法来治疗该疾病时，应考虑该疾病的恶化。 此外，体格检查结果的临床显着变化和异常的客观检查结果（如实验室）也应记录为不良事件。 对于所有不良事件，研究者必须追踪并获得足够的信息来确定不良事件的结果并评估其是否符合分类为严重不良事件的标准。 对于所有不良事件，研究者应获得足够的信息以确定不良事件（即研究药物或其他疾病）的因果关系。 研究者需要评估因果关系。

严重不良事件

必须立即报告所有严重不良事件（定义如下），无论治疗组如何或怀疑与研究药物有关。 严重不良事件是在以下任何剂量下发生的任何不良药物体验：

1. 结果死亡；
2. 有生命危险；
3. 结果导致住院治疗或延长现有住院治疗；
4. 导致持续或严重的残疾/无能力。

任何严重的不良事件或死亡，如果在研究期间的任何时间发生或引起研究者的注意，无论情况或疑似原因如何，都必须立即报告，直至最后一次给予研究药物后 30 天。 如果怀疑与研究药物存在因果关系，则必须及时报告在最后一次服用研究药物后 30 天后发生的任何严重不良事件。

临床实验室参数和异常实验室测试结果

将记录协议要求的所有实验室测试的结果。 在研究期间发生的所有临床重要的异常实验室测试将以适当的时间间隔重复，直到它们返回到基线或研究者认为可接受的水平，或者直到做出解释它们的诊断。 确定异常实验室检查结果是否应报告为不良事件的标准如下：

1. 测试结果与伴随症状相关，和/或
2. 测试结果需要额外的诊断测试或医疗/手术干预，和/或
3. 测试结果导致研究剂量的变化或研究的中断，显着的额外伴随药物治疗或其他治疗，和/或
4. 测试结果导致严重不良事件定义中包含的任何结果，和/或
5. 测试结果被研究者认为是不良事件。

以下测试将在筛选和基线访问时完成：血液化学（包括钠、钾、氯化物、BUN、肌酐、葡萄糖、SGOT、SGPT、LDH、碱性磷酸酶、总胆红素、胆固醇和甘油三酯）和全血细胞计数. 如果出现临床显着异常，尿样将被送去进行尿液分析。 此外，将在筛选、基线、第 13 周、第 24 周和第 52 周进行以下额外的实验室测试（HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯、胰岛素血症、白蛋白与肌酐比值和血浆肌酐） .

异常体检结果 根据研究者的判断，体检结果（异常）的临床显着变化将记录为不良事件。

数据分析/统计方法

样本量确定 根据我们之前的戒烟研究 (23) 的成功戒烟率，本随机临床试验的样本量计算表明，需要 138 名受试者具有 80% 的功效，双侧 0.05 显着性水平检验检测治疗组之间至少 20% 戒烟率（24 周 CQR）的差异。 考虑到大约 50% 的保守减员率，目标参与者人数将增加到 300 人。

分析方法 将列出所有治疗组的基线、人口统计和安全数据。 将为每个治疗组提供汇总统计数据。 学生 T 检验将用于比较任一干预组中连续变量的平均值，而卡方检验将用于比较分类变量之间的差异。 次要终点将使用与上述主要终点类似的程序进行分析。 多变量逻辑回归将用于确定与第 24 周和第 52 周戒烟相关的独立预测因子。