Varenikliinitartraatin tupakoinnin lopettamisen tehokkuus ja turvallisuus diabeettisilla tupakoitsijoilla: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

JOHDANTO

Tupakointi vahingoittaa lähes kaikkia ihmiskehon järjestelmiä ja aiheuttaa siten monenlaisia ​​sairauksia, joista monet ovat tappavia. Erityisesti sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) ovat tupakoitsijoiden tärkein kuolinsyy (1). Sekä diabetes mellitus että tupakointi ovat hyvin tunnettuja riskitekijöitä sydän- ja verisuonitautien ja aterotromboosin kehittymiselle (2,3). Nyt tunnustetaan, että endoteelisolujen toimintahäiriö ja hyytymisen aktivaatio eivät ole diabeteksen poissulkevia. Tupakointi liittyy myös endoteelin toiminnallisiin muutoksiin ja hyperkoagulaatiotilaan (4). On todennäköistä, että korkean verensokerin ja tupakansavun yhteiset haitalliset vaikutukset voivat olla syynä havaittuun verisuonikomplikaatioiden kiihtymiseen tupakoivilla diabeetikoilla.

Sekä poikkileikkaus- että prospektiivisten tutkimusten tulokset näyttävät tukevan tätä käsitystä osoittamalla jatkuvasti lisääntynyttä sairastuvuuden ja ennenaikaisen kuoleman riskiä, ​​joka liittyy mikro- ja makrovaskulaaristen sairauksien kehittymiseen tupakoinnin ja diabeteksen yhdistelmästä. On näyttöä siitä, että tupakointi lisää sepelvaltimotaudin riskiä tyypin 2 diabeteksessa (5,6). Esimerkiksi 7 401 tyypin 2 diabetesta sairastavan naishoitajan tulevassa kohortissa tupakoinnin havaittiin olevan vahvasti yhteydessä sepelvaltimotaudin (CHD) riskiin, ja tämä riski lisääntyi päivittäin poltettujen savukkeiden määrän myötä (7). Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivisen diabetestutkimuksen (UKPDS) perusteella 4 540 tyypin 2 diabetespotilaalta saatujen tietojen perusteella tupakoinnin osoitettiin lisäävän sepelvaltimotaudin riskiä sekä miehillä että naisilla, joilla on tyypin 2 diabetes. Tupakoinnin aiheuttaman kuolemaan johtavan tai ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin tai äkillisen kuoleman arvioitu riskiaste oli 1,35 (8). Tupakointi lisää myös aivohalvauksen riskiä (9). Perustuen UKPDS-tutkimukseen otettuihin tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, matemaattiset mallit, jotka sisältävät suuria hämmentäviä muuttujia (mukaan lukien ikä, sukupuoli, eteisvärinä jne.), arvioivat, että tupakoimattomalla miehellä, jonka nykyinen ikä on 67 vuotta, olisi 6,9 %:n todennäköisyys aivohalvaus 5 vuoden sisällä verrattuna 10,5 %:n todennäköisyyteen samanikäisillä tupakoivilla miehillä (10). Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tupakointi edistää nefropatian puhkeamista ja etenemistä tyypin 2 diabeteksessa (11-13). Logistisessa regressioanalyysissä, jossa tutkitaan sukupuolen, iän, nefropatian vaiheen, tupakoinnin, savukkeiden pakkausvuosien, verenpainetaudin, kokonaiskolesterolin, triglyseridien, glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) ja verenpaineen (BP), nykyisen ja entisen tupakoinnin (P) välisiä yhteyksiä. = 0,0012) ja pakkausvuosien lukumäärä (P = 0,011) olivat suurimmat nefropatian etenemisen ennustajat (12). Tupakoinnin on myös osoitettu pahentavan tässä populaatiossa munuaisten vajaatoiminnan merkkiaineita, kuten mikroalbuminuriaa (14). Lisäksi tupakoinnin lopettamisen on osoitettu vähentävän progressiivisia munuaisvaurioita verrattuna tupakoinnin jatkamiseen tyypin 2 diabeteksessa (14).

Koska tupakoinnin esiintyvyys diabetesta sairastavien keskuudessa on edelleen korkea (15), tupakkatuotteille altistumisen vähentäminen on kansanterveydellisesti välttämätöntä myös diabeetikoille. Lisäksi uusimmissa Yhdysvaltain kliinisissä tupakkariippuvuuden hoitoa koskevissa ohjeissa (2008) on lueteltu diabetes muiden samanaikaisten sairauksien ohella tupakoinnin vieroitushoidon kohderyhmäksi, koska tähän sairauteen ja tupakointiin liittyvät lisääntyneet terveysriskit (16) . On myös huomattava, että kaikkien tunnettujen muunnettavissa olevien kardiovaskulaaristen riskitekijöiden (esim. kohonneet glykeemiset tasot, kohonneet kolesterolitasot, korkea painoindeksi) rinnalla tupakointi näyttää olevan merkittävin sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä tässä potilaspopulaatiossa. Sydän- ja verisuonitautien riskinhallintaparametrit, joihin kuuluu tupakoinnin lopettaminen, voivat vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta enemmän kuin tiukentamalla glukoositasapainoa (17,18).

Yllättäen kirjallisuudessa on saatavilla vain vähän tietoa tupakoinnin lopettamiseen liittyvistä toimenpiteistä tässä sairausryhmässä. Myöskään diabetesta sairastavien tupakoitsijoiden uuden farmakologisen tuen tehosta ja turvallisuudesta ei löydy erityistä tietoa. Varenikliini on nikotiiniasetyylikoliinin α4β2-reseptorin osittainen agonisti, joka aiheuttaa osittaista stimulaatiota samalla kun se estää kilpailevasti nikotiinin sitoutumista. Äskettäin satunnaistetut, kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että varenikliini annoksella 1 mg kahdesti vuorokaudessa on parempi kuin lumelääke tupakoinnin lopettamisessa (19-21). Varenikliini näyttää olevan myös tehokkaampi kuin hitaasti vapauttava bupropioni (19). Näistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että yleisin haittavaikutus, joka johtuu varenikliinista annoksella 1 mg kahdesti vuorokaudessa, on pahoinvointi (19, 20). Varenikliinin tehoa ja turvallisuutta ei ole kuitenkaan koskaan testattu diabeetikoilla tupakoitsijoilla.

Siksi tutkijat suunnittelivat satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa testattiin tupakoinnin lopettamisohjelman tehokkuutta ja turvallisuutta varenikliinitartraatilla 1 mg kahdesti vuorokaudessa tupakoivilla diabeetikoilla. Tutkijat olettivat, että tupakoinnin lopettaminen varenikliinilla voi liittyä samanlaisiin tupakoinnin pidättäytymisasteisiin verrattuna yleiseen väestöön saatuihin tuloksiin. Koska tupakoinnin lopettamisen ennustajien parempi ymmärtäminen (esim. sukupuoli, ikä tupakoinnin aloittamishetkellä, aiemmat lopettamisyritykset, Fagerstrom Test Nikotiiniriippuvuus (FTND), motivaatio, masennus, ahdistus, sosiaalinen/perheellinen ympäristö jne.) voivat olla hyödyllisiä mahdollisten lopettajien ja todennäköisten uusiutuneiden tunnistamisessa (22), ja se on vähäistä. Tiedossa näistä diabeetikkojen ennustajista, tutkitaan myös erilaisten raittiuden ennustajien roolia tutkimuksen lopussa.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida 12 viikon varenikliinihoidon turvallisuutta ja tehoa tupakoinnin lopettamisessa.

Ensisijainen tavoite: Vertaa varenikliinia lumelääkkeeseen tupakoinnin lopettamisen tehokkuuden suhteen 12 viikkoa hoidon jälkeen (eli viikolla 24) diabeetikoilla tupakoitsijoilla

Toinen ensisijainen tavoite: Vertaa varenikliinia lumelääkkeeseen tupakoinnin lopettamisen tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen 1 viikko hoidon jälkeen (eli viikolla 13) diabeetikoilla tupakoitsijoilla

Toissijaiset tavoitteet: 1) Vertaa varenikliinia lumelääkkeeseen tupakoinnin lopettamisen tehokkuuden suhteen hoidon jälkeen viikolla 52; 2) Vertaa varenikliinia lumelääkkeeseen sen vaikutusten suhteen, jotka vaikuttavat tupakoinnin lopettaneiden osallistujien painonnousuun; 3) Vertaa diabeteksen tuloksia lopettaneilla ja uusiutuneilla viikolla 24 ja viikolla 52; 4) Tutki raittiuden ennustajia viikolla 24 ja viikolla 52; 5) Tee yhteenveto turvallisuustiedoista 12 viikon hoidosta joko varenikliinilla tai lumelääkeellä.

MENETELMÄT

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida varenikliinin 1 mg kahdesti vuorokaudessa tehoa ja turvallisuutta verrattuna lumelääkkeeseen tupakoinnin lopettamisessa diabeettisilla tupakoitsijoilla. Aktiivihoidon kesto on 12 viikkoa ja osallistujia seurataan hoitamattomassa vaiheessa vielä 12 viikon ajan (24 viikon ajan). Tässä kliinisessä tutkimuksessa on valinnainen tutkimuskomponentti, joka pidentää seurantaa hoitamattomassa vaiheessa koko vuoden (52 viikon ajan). Myös raittiuden ennustajat tutkimuksen lopussa tutkitaan.

Opiskeluaikataulu Koehenkilöillä käydään poliklinikan tiloissa. Liitteiden A ja B vuokaavioissa kuvataan jokaisella käynnillä suoritettavat toimenpiteet.

Seulontakäynti Seulontakäynnin aikana suoritettavat toimet on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä A. Seulontakäynnillä tarkastellaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Perustilan käynti peruutetaan, jos sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, mukaan lukien laboratoriotulokset, eivät täyty ennen peruskäyntiä. Peruskäynti suoritetaan vähintään 3 päivää ja enintään 2 viikkoa seulontakäynnin jälkeen, jolloin laboratoriotulosten palautumiseen jää aikaa.

Peruskäyntikäynti Perustilan käynnin aikana suoritettavat toimet on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä A. Sisällys-/poissulkemiskriteerit tarkistetaan vielä kerran. Perusvierailulla osallistujia opastetaan valmistautumaan tupakoinnin lopettamiseen ja asettamaan tavoite lopetuspäivämäärä (TQD), joka suunnitellaan osuvaksi viikon 1 vierailun kanssa. Myös peruskäynnillä jokainen osallistuja määrätään satunnaisesti joko varenikliiniin 1 mg BID + neuvonta tai vastaava lumelääke + neuvonta. Pätevä henkilökunta jakaa tutkimuslääkkeen ja antaa annosteluohjeet. Osallistujia tarjotaan n. 10 minuuttia neuvontaa terveydenhuollon tutkimus- ja laatuviraston (AHRQ) ohjeiden mukaisesti. Diabeettiset tupakoitsijat ovat tavanomaisen hoidon alaisia ​​koko tutkimuksen ajan.

Viikot 1–12 käynnit Koehenkilöt palaavat klinikalle peruskäynnin jälkeen seuraavien 12 viikon aikana viikoilla 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12. Viikko 1 Target Quit Date (TQD-käynti), käynnit tehdään 3 päivän sisällä jokaisesta suunnitellusta käyntipäivästä. Koehenkilöt yrittävät lopettaa lopettamisen tavoitepäivänä viikon 1 vierailulla. Lopetusyritys tulee tehdä aamulla ennen klinikkakäyntiä samana päivänä, jolloin tutkittavan viimeinen savuke ennen lopettamisyritystä on ennen viikon 1 käyntiä edeltävän yön puoltayötä. Koehenkilöille soitetaan 3 päivää lopetustavoitteen jälkeen (TQD+3), jotta heitä muistutetaan tutkimukseen osallistumisesta ja he saavat tukea tupakoinnin lopettamisyritykselle. Nämä yhteydenotot eivät saa olla pidempiä kuin 5 minuuttia, ja neuvonnassa noudatetaan AHRQ:n ohjeita. Näillä vierailuilla suoritettavat toiminnot on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä A. Jokaisella vierailulla osallistujille tarjotaan noin. 10 minuuttia neuvontaa. Tutkimuslääke jaetaan pätevän henkilöstön toimesta liitteessä A esitetyn suunnitelman mukaisesti. Käyttämättä jäänyt tutkimuslääke on palautettava klinikalle jokaisen käynnin yhteydessä tai ennenaikaisen lopettamisen yhteydessä. Kaikki koehenkilöt suorittavat hoitovaiheen 12 viikon osallistumisen jälkeen. Viikon 12 käynnin päätyttyä koehenkilöt jatkavat hoitosuunnitelman mukaisessa seurantavaiheessa (katso liite B). Koehenkilöt, jotka eivät suorita viikon 12 käyntiä, eivät ole oikeutettuja jatkamaan. Jos koehenkilö keskeyttää tutkimuslääkkeen käytön ennen viikon 12 käyntiä, koehenkilö voi jatkaa tutkimukseen osallistumista niin kauan kuin hän on suorittanut jäljellä olevat suunnitellut käynnit viikkoon 12 asti. Vain viikon 12 käynnin suorittaneet henkilöt ovat oikeutettuja jatkamaan protokollan hoitoamattoman seurantavaiheessa.

Hoitamaton seuranta (viikot 13–52) Koehenkilöt palaavat klinikalle viikoilla 24, 36, viikolla 44 ja viikolla 52. Näillä vierailuilla suoritettavat toimet on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä B.

Tutkimuspopulaatio Tutkimukseen otetaan mukaan noin 150 potilasta kumpaankin kahdesta hoitohaarasta (aktiivinen lääke ja vastaava lumelääke), yhteensä noin 300 koehenkilöä.

TUTKIMUSHOIDOT

Määräraha opintohoitoon Tupakoinnin lopettamiskeskuksen (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) peruskäynnille varatut diabeetikot saavat progressiiviset tunnistenumeronsa ja lääketutkimuksen tehtävät. Satunnaistaminen suoritetaan kuuden permutoiduissa lohkoissa.

Formulaatio ja pakkaus Varenikliinin tarvikkeet ovat 0,5 mg:n tabletteja ja niitä toimitetaan läpipainopakkauksissa.

Anto Hoito aloitetaan peruskäynnin jälkeisenä päivänä. Koehenkilöt ottavat yhteensä 1 tabletin päivässä annostelujakson 3 ensimmäisen päivän ajan. Annostus kasvaa seuraavien 4 päivän ajan 2 tablettiin päivässä, 1 aamulla (ensimmäinen sokkoutettu varenikliinitabletti) ja 1 illalla (toinen sokkoutettu varenikliinitabletti). Annostus nostetaan sitten 4 tablettiin päivässä, 2 tablettiin aamulla (ensimmäiset 2 varenikliinitablettia) ja 2 illalla (toiset 2 sokkoutettua varenikliinitablettia) tutkimuksen jäljellä olevan ajan. Kaikkien koehenkilöiden tulee annostella tutkimuslääkitystä viikon 1 käyntipäivänä käyntiä edeltävänä aamuna. ANNOSTUS TULEE TAPAHTUMA 240 ML:N VEDEN KÄYTTÖÖN, JA ON SUOSITTELEN, ETTÄ HENKILÖSTÖ SYÖ ENNEN ANNOSTAMISTA. Aamu- ja ilta-annostelun välillä on oltava vähintään 8 tuntia.

Vaatimustenmukaisuus Tutkittavat palauttavat läpipainopakkauskortit jokaisella ohjelmoidulla käynnillä, ja annoskirjaus tallennetaan.

TURVALLISUUSRAPORTOINTI

Haittatapahtumat Kaikki havaitut tai vapaaehtoiset haittatapahtumat, riippumatta hoitoryhmästä tai epäillystä syy-yhteydestä tutkimuslääkkeeseen, kirjataan. Tämä sisältää oireita, joiden uskotaan liittyvän nikotiinin vieroittamiseen. Tapahtumat, joihin liittyy lääkkeiden haittavaikutuksia, tutkimuksen aikana alkaneita sairauksia tai olemassa olevien sairauksien pahenemista, tulee kirjata. Tutkittavan sairauden paheneminen (tyypin 2 diabetes) määritellään sairauden ilmentymäksi (merkiksi tai oireeksi), joka osoittaa sairauden vakavuuden merkittävää lisääntymistä verrattuna tutkimuksen alussa havaittuun vaikeusasteeseen. Se voi sisältää sairauden merkkien tai oireiden pahenemista tai lisääntymistä, ajoittaisen sairauden merkkien ja oireiden yleistymistä tai uuden ilmentymän/komplikaation ilmaantumista. Aiemmin olemassa olevan sairauden pahenemista tulee harkita, jos koehenkilö tarvitsee uutta tai täydentävää samanaikaista hoitoa sairauden hoitamiseksi tutkimuksen aikana. Lisäksi kliinisesti merkittävät muutokset fyysisen tutkimuksen löydöksissä ja epänormaalit objektiiviset testilöydökset (esim. laboratorio) tulee myös kirjata haittatapahtumiin. Kaikista haittatapahtumista tutkijan on etsittävä ja hankittava riittävät tiedot sekä määrittääkseen haittatapahtuman lopputuloksen että arvioidakseen, täyttääkö se vakavaksi haittatapahtumaksi luokittelukriteerit. Kaikista haittatapahtumista tutkijan tulee hankkia riittävästi tietoa haittatapahtuman syy-seuraussuhteen määrittämiseksi (eli tutkimuslääke tai muu sairaus). Tutkijan on arvioitava syy-yhteys.

Vakavat haittatapahtumat

Kaikki vakavat haittatapahtumat (kuten on määritelty alla) riippumatta hoitoryhmästä tai epäillystä suhteesta tutkimuslääkkeeseen on raportoitava välittömästi. Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa haitallinen lääkekokemus, joka ilmenee millä tahansa annoksella, joka:

1. Seuraukset kuolemaan;
2. Onko hengenvaarallinen;
3. Tulokset sairaalahoidosta tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämisestä;
4. Seurauksena on jatkuva tai merkittävä vamma/kyvyttömyys.

Kaikista vakavasta haittatapahtumasta tai kuolemasta on ilmoitettava välittömästi olosuhteista tai epäillystä syystä riippumatta, jos se tapahtuu tai tulee tutkijan tietoon milloin tahansa tutkimuksen aikana 30 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä annosta. Kaikki vakavat haittatapahtumat, jotka tapahtuvat yli 30 päivän kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta, on ilmoitettava viipymättä, jos epäillään syy-yhteyttä tutkimuslääkkeeseen.

Kliiniset laboratorioparametrit ja epänormaalit laboratoriotestien tulokset

Kaikkien pöytäkirjan edellyttämien laboratoriotutkimusten tulokset kirjataan. Kaikki tutkimuksen aikana tapahtuvat kliinisesti tärkeät epänormaalit laboratoriokokeet toistetaan sopivin väliajoin, kunnes ne palaavat joko lähtötasolle tai tutkijan hyväksyttäväksi katsomalle tasolle tai kunnes ne selittävä diagnoosi on tehty. Seuraavat kriteerit sen määrittämiseksi, pitäisikö epänormaali laboratoriotestitulos raportoida haittatapahtumana:

1. Testitulos liittyy siihen liittyviin oireisiin ja/tai
2. Testitulos vaatii diagnostista lisätestausta tai lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä ja/tai
3. Testitulos johtaa tutkimuksen annoksen muutokseen tai tutkimuksen keskeyttämiseen, merkittävään samanaikaiseen lääkehoitoon tai muuhun hoitoon ja/tai
4. Testitulos johtaa mihin tahansa vakavan haittatapahtuman määritelmään sisältyviin tuloksiin ja/tai
5. Tutkija pitää testitulosta haittatapahtumana.

Seuraavat testit suoritetaan seulonta- ja peruskäynneillä: veren kemia (mukaan lukien natrium, kalium, kloridi, BUN, kreatiniini, glukoosi, SGOT, SGPT, LDH, alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, kolesteroli ja triglyseridit) ja täydellinen verenkuva . Jos kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia ilmenee, virtsanäytteet lähetetään virtsan analyysiin. Lisäksi seuraavat lisälaboratoriokokeet suoritetaan seulonnalla, lähtötasolla, viikolla 13, viikolla 24 ja viikolla 52 (HbA1c, paastoglukoosi, kokonaiskolesteroli, HDL, LDL, triglyseridit, insulinemia, albumiinin ja kreatiniinin suhde ja plasman kreatiniini) .

Epänormaalit fyysisen tutkimuksen löydökset Kliinisesti merkittävät muutokset fyysisen tutkimuksen löydöksissä (poikkeavuudet) kirjataan tutkijan arvion mukaan haittatapahtumiin.

TIETOJEN ANALYYSI/TILASTOSET MENETELMÄT

Näytteen koon määrittäminen Tämän satunnaistetun kliinisen tutkimuksen otoskoon laskelma, joka perustuu edellisen tupakoinnin lopettamistutkimuksemme onnistumisasteisiin (23), osoittaa, että 138 koehenkilöltä vaaditaan 80 % teho ja kaksipuolinen 0,05 merkitsevyystason testi. havaita vähintään 20 % eron (24 viikon CQR) hoitoryhmien välillä. Noin 50 %:n konservatiivisen poistumisprosentin mukaan osallistujamäärätavoite nostetaan 300:aan.

Analyysimenetelmät Kaikkien hoitoryhmien perustiedot, demografiset ja turvallisuustiedot luetellaan. Yhteenvetotilastot toimitetaan jokaisesta hoitoryhmästä. Opiskelijan T-testillä verrataan jatkuvien muuttujien keskiarvoja kummassakin interventioryhmässä, kun taas Chi-neliötestillä verrataan kategoristen muuttujien välisiä eroja. Toissijaiset päätepisteet analysoidaan käyttämällä menetelmiä, jotka ovat samanlaisia ​​kuin edellä ensisijaiselle päätepisteelle kuvattu. Monimuuttujalogistista regressiota käytetään tunnistamaan riippumattomat ennustajat, jotka liittyvät pidättymiseen viikolla 24 ja viikolla 52.