Efficacia e sicurezza della cessazione del fumo con vareniclina tartrato nei fumatori diabetici: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUZIONE

Il fumo di sigaretta danneggia quasi tutti i sistemi del corpo umano, causando così una vasta gamma di malattie, molte delle quali sono fatali. In particolare, le malattie cardiovascolari (CVD) sono la più importante causa di morte nei fumatori (1). Sia il diabete mellito che il fumo di sigaretta sono ben noti fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari e aterotrombosi (2,3). È ormai riconosciuto che la disfunzione delle cellule endoteliali e l'attivazione della coagulazione non sono esclusive del diabete. Il fumo di sigaretta è anche associato a modificazioni funzionali dell'endotelio ea uno stato di ipercoagulabilità (4). È probabile che gli effetti dannosi combinati della glicemia alta insieme al fumo di sigaretta possano essere responsabili dell'osservato decorso accelerato delle complicanze vascolari nei pazienti diabetici che fumano.

I risultati di entrambi gli studi trasversali e prospettici sembrano supportare questa nozione mostrando costantemente un aumento del rischio di morbilità e morte prematura associato allo sviluppo di malattie micro e macrovascolari dalla combinazione di fumo e diabete. Ci sono prove che il fumo aumenta il rischio di malattia coronarica nel diabete di tipo 2 (5,6). Ad esempio, in una coorte prospettica di 7.401 infermiere con diabete di tipo 2, il fumo di sigaretta è risultato essere fortemente associato al rischio di malattia coronarica (CHD) e questo rischio aumentava con il numero di sigarette fumate al giorno (7). Sulla base dei dati di 4.540 pazienti con diabete di tipo 2 seguiti nel Regno Unito Prospective Diabetes Study (UKPDS), è stato dimostrato che il fumo aumenta il rischio di malattia coronarica sia nei maschi che nelle femmine con diabete di tipo 2. L'incidenza stimata del tasso di rischio (RR) di un infarto del miocardio fatale o non fatale o di morte improvvisa attribuibile al fumo era di 1,35 (8). Il fumo aumenta anche il rischio di ictus (9). Sulla base di pazienti con diabete di tipo 2 arruolati nell'UKPDS, modelli matematici che includevano le principali variabili confondenti (tra cui età, sesso, fibrillazione atriale, ecc.) hanno stimato che un maschio non fumatore con un'età attuale di 67 anni avrebbe una probabilità del 6,9% di un ictus entro 5 anni rispetto a una probabilità del 10,5% per un maschio fumatore della stessa età (10). Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che il fumo favorisce l'insorgenza e la progressione della nefropatia nel diabete di tipo 2 (11-13). In un'analisi di regressione logistica che ha esaminato le associazioni tra sesso, età, stadio della nefropatia, abitudine al fumo, numero di pacchetti di sigarette, ipertensione, colesterolo totale, trigliceridi, emoglobina glicata (HbA1c) e pressione sanguigna (BP), fumo attuale e precedente (P = 0,0012) e il numero di pack-anno (P = 0,011) si sono dimostrati i maggiori predittori della progressione della nefropatia (12). È stato anche dimostrato che il fumo esacerba i marcatori di insufficienza renale in questa popolazione, come la microalbuminuria (14). Inoltre, è stato dimostrato che smettere di fumare riduce il danno progressivo ai reni rispetto al continuare a fumare nel diabete di tipo 2 (14).

Poiché la prevalenza del fumo tra le persone con diabete rimane elevata (15), diminuire l'esposizione ai prodotti del tabacco è un imperativo di salute pubblica anche per i soggetti con diabete. Inoltre, le più recenti linee guida cliniche statunitensi per il trattamento della dipendenza da tabacco (2008) elencano il diabete, insieme ad altre condizioni mediche concomitanti, come gruppo target per il trattamento della cessazione dal fumo, a causa dei maggiori rischi per la salute associati a questa malattia e al fumo (16) . Va inoltre notato che insieme a tutti i fattori di rischio cardiovascolare modificabili noti (ad es. livelli glicemici elevati, livelli elevati di colesterolo, indice di massa corporea elevato) il fumo sembra essere il più rilevante per la riduzione della morbilità e della mortalità in questa popolazione di pazienti. I parametri di gestione del rischio di CVD che includono la cessazione del fumo possono ridurre la morbilità e la mortalità più del rafforzamento del controllo glicemico (17,18).

Sorprendentemente, ci sono pochi dati disponibili in letteratura sull'intervento per smettere di fumare per questo specifico gruppo di malattie. Inoltre, non sono disponibili informazioni specifiche sull'efficacia e la sicurezza del nuovo supporto farmacologico per i fumatori con diabete. La vareniclina è un agonista parziale del recettore nicotinico α4β2 dell'acetilcolina che provoca una stimolazione parziale mentre inibisce competitivamente il legame alla nicotina. Recentemente, studi clinici randomizzati e controllati hanno dimostrato che la vareniclina alla dose di 1 mg due volte al giorno è superiore al placebo per la cessazione del fumo (19-21). La vareniclina sembra essere anche più efficace del bupropione a rilascio prolungato (19). I dati di questi studi indicano che l'evento avverso più comune attribuito alla vareniclina alla dose di 1 mg due volte al giorno è la nausea (19,20). Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza della vareniclina non sono mai state testate nei fumatori diabetici.

Pertanto, i ricercatori hanno progettato uno studio controllato randomizzato per testare l'efficacia e la sicurezza di un programma per smettere di fumare con vareniclina tartrato 1 mg BID in soggetti diabetici che fumano. I ricercatori hanno ipotizzato che la cessazione del fumo con vareniclina potrebbe essere associata a tassi di astinenza dal fumo simili rispetto ai risultati ottenuti nella popolazione generale. Dato che una migliore comprensione dei predittori della cessazione del fumo (ad es. sesso, età di inizio del fumo, precedenti tentativi di smettere, dipendenza da nicotina del test di Fagerstrom (FTND), motivazione, depressione, ansia, ambiente sociale/familiare, ecc.) noto di questi predittori nei diabetici, verrà esaminato anche il ruolo dei diversi predittori di astinenza alla fine dello studio.

OBIETTIVI DELLO STUDIO Questo studio ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento di 12 settimane con vareniclina per smettere di fumare.

Obiettivo primario: confrontare la vareniclina con il placebo per l'efficacia della cessazione del fumo 12 settimane dopo il trattamento (cioè alla settimana 24) nei fumatori diabetici

Obiettivo co-primario: confrontare la vareniclina con il placebo per l'efficacia e la sicurezza della cessazione del fumo 1 settimana dopo il trattamento (cioè alla settimana 13) nei fumatori diabetici

Obiettivi secondari: 1) Confrontare vareniclina con placebo per l'efficacia della cessazione dal fumo dopo il trattamento alla settimana 52; 2) Confrontare la vareniclina con il placebo per gli effetti sull'aumento di peso nei partecipanti che hanno smesso di fumare con successo; 3) Confrontare gli esiti diabetici nei soggetti che hanno smesso rispetto ai soggetti che hanno avuto recidive alla settimana 24 e alla settimana 52; 4) Esaminare i predittori di astinenza alla settimana 24 e alla settimana 52; 5) Riassumere i dati sulla sicurezza per 12 settimane di trattamento con vareniclina o placebo.

METODI

Disegno dello studio Lo studio è uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di vareniclina 1 mg BID rispetto al placebo per la cessazione del fumo nei fumatori diabetici. La durata del trattamento attivo sarà di 12 settimane e i partecipanti saranno seguiti nella fase di non trattamento per ulteriori 12 settimane (punto temporale di 24 settimane). Questo studio clinico ha una componente di ricerca facoltativa per prolungare il follow-up nella fase di non trattamento per un anno intero (punto temporale di 52 settimane). Verranno esaminati anche i predittori di astinenza alla fine dello studio.

Programma di studioI soggetti avranno visite in un ambiente clinico ambulatoriale. I diagrammi di flusso in Appendice A e B descrivono le procedure da completare ad ogni visita.

Visita di screening Le attività da svolgere durante la visita di screening sono descritte in dettaglio nell'Appendice A. Alla visita di screening verranno esaminati i criteri di inclusione/esclusione. La visita di riferimento verrà annullata se i criteri di inclusione/esclusione, inclusi i risultati di laboratorio, non vengono soddisfatti prima della visita di riferimento. La visita di riferimento avverrà non meno di 3 giorni e non più di 2 settimane dopo la visita di screening, consentendo il tempo necessario per il ritorno dei risultati di laboratorio.

Visita di riferimento Le attività da svolgere durante la visita di riferimento sono dettagliate nell'Appendice A. I criteri di inclusione/esclusione saranno rivisti ancora una volta. Alla visita di riferimento, i partecipanti verranno istruiti su come prepararsi a smettere di fumare e stabilire una data obiettivo per smettere (TQD), che sarà pianificata per coincidere con la visita della settimana 1. Inoltre, durante la visita di base, ogni partecipante verrà assegnato in modo casuale a vareniclina 1 mg BID + consulenza o placebo abbinato + consulenza. Il personale qualificato del sito somministrerà il farmaco oggetto dello studio e fornirà istruzioni sul dosaggio. I partecipanti saranno forniti approssimativamente. 10 minuti di consulenza, in conformità con le linee guida dell'Agenzia per la ricerca e la qualità sanitaria (AHRQ). I fumatori diabetici saranno sottoposti alle loro cure abituali durante lo studio.

Visite dalla settimana 1 alla 12 I soggetti torneranno per le visite alla clinica dopo la visita di riferimento nelle successive 12 settimane alle settimane 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12. Data di fine prevista per la settimana 1 (visita TQD), le visite avverranno entro 3 giorni dalla data di ciascuna visita programmata. I soggetti tenteranno di smettere alla data prevista per smettere alla visita della settimana 1. Il tentativo di smettere dovrebbe avvenire la mattina prima della visita clinica di quel giorno, in modo che l'ultima sigaretta del soggetto prima del tentativo di smettere sia prima della mezzanotte della notte prima della visita della Settimana 1. I soggetti verranno chiamati 3 giorni dopo la data prevista per smettere di fumare (TQD+3) per essere ricordati della partecipazione allo studio e per ricevere supporto per il tentativo di smettere di fumare. Questi contatti non dovrebbero durare più di 5 minuti e la consulenza seguirà le linee guida AHRQ. Le attività da svolgere durante queste visite sono dettagliate nell'Appendice A. Ad ogni visita, i partecipanti saranno forniti approssimativamente. 10 minuti di consulenza. Il farmaco in studio sarà dispensato da personale qualificato secondo il piano illustrato nell'Appendice A. Qualsiasi farmaco in studio non utilizzato dovrà essere restituito alla clinica ad ogni visita o al termine anticipato. Tutti i soggetti completeranno la fase di trattamento dopo 12 settimane di partecipazione. Dopo il completamento della visita della settimana 12, i soggetti continueranno nella fase di follow-up senza trattamento del protocollo (vedere Appendice B). I soggetti che non completano la visita della settimana 12 non potranno continuare. Se un soggetto interrompe il farmaco in studio prima della visita della settimana 12, il soggetto può continuare la partecipazione allo studio a condizione che completi le restanti visite programmate fino alla settimana 12. Solo i soggetti che completano la visita della settimana 12 potranno continuare nella fase di follow-up senza trattamento del protocollo.

Follow-up senza trattamento (settimane da 13 a 52) I soggetti torneranno per le visite alla clinica alla settimana 24, alla settimana 36, ​​alla settimana 44 e alla settimana 52. Le attività da svolgere durante queste visite sono dettagliate nell'Appendice B.

Popolazione dello studio Lo studio arruolerà circa 150 soggetti in ciascuno dei 2 bracci di trattamento (farmaco attivo e placebo abbinato), per un totale di circa 300 soggetti.

STUDIO TRATTAMENTI

Assegnazione al trattamento in studio I fumatori diabetici prenotati per la visita basale presso il Centro per la Prevenzione Cura Tabagimso otterranno il proprio numero identificativo progressivo e l'assegnazione del farmaco oggetto dello studio. La randomizzazione verrà eseguita in blocchi permutati di sei.

Formulazione e confezione Le forniture di vareniclina saranno in compresse da 0,5 mg e fornite in blister.

Somministrazione Il trattamento inizierà il giorno successivo alla visita di base. I soggetti prenderanno un totale di 1 compressa al giorno per i primi 3 giorni del periodo di somministrazione. Il dosaggio aumenterà quindi per i successivi 4 giorni a 2 compresse al giorno, 1 al mattino (la prima compressa di vareniclina in cieco) e 1 alla sera (la seconda compressa di vareniclina in cieco). Il dosaggio aumenterà quindi a 4 compresse al giorno, 2 al mattino (le prime 2 compresse di vareniclina in cieco) e 2 alla sera (le seconde 2 compresse di vareniclina in cieco) per il resto dello studio. Tutti i soggetti devono somministrare il farmaco in studio il giorno della visita della Settimana 1 al mattino prima della visita. LA DOSATURA DEVE ESSERE EFFETTUATA CON 240 ML DI ACQUA E SI RACCOMANDA CHE I SOGGETTI MANGIINO PRIMA DELLA DOSAGGIO. Devono trascorrere almeno 8 ore tra la somministrazione mattutina e quella serale.

I soggetti conformi restituiranno le schede blister ad ogni visita programmata e verrà registrato un registro del dosaggio.

SEGNALAZIONI DI SICUREZZA

Eventi avversi Verranno registrati tutti gli eventi avversi osservati o volontari, indipendentemente dal gruppo di trattamento o dalla sospetta relazione causale con il farmaco in studio. Ciò include i sintomi che si ritiene siano correlati all'astinenza dalla nicotina. Devono essere registrati gli eventi che comportano reazioni avverse al farmaco, malattie con insorgenza durante lo studio o esacerbazioni di malattie preesistenti. L'esacerbazione della malattia in studio (diabete di tipo 2), è definita come una manifestazione (segno o sintomo) della malattia che indica un aumento significativo della gravità della malattia rispetto a quella rilevata all'inizio della sperimentazione. Può includere il peggioramento o l'aumento della gravità dei segni o dei sintomi della malattia, l'aumento della frequenza dei segni e dei sintomi di una malattia intermittente o la comparsa di una nuova manifestazione/complicanza. L'esacerbazione di una malattia preesistente dovrebbe essere presa in considerazione quando un soggetto richiede una terapia concomitante nuova o aggiuntiva per il trattamento di tale malattia durante lo studio. Inoltre, devono essere registrati come eventi avversi anche i cambiamenti clinicamente significativi nei risultati dell'esame obiettivo e i risultati anomali dei test oggettivi (ad esempio, di laboratorio). Per tutti gli eventi avversi, lo sperimentatore deve perseguire e ottenere informazioni adeguate sia per determinare l'esito dell'evento avverso sia per valutare se soddisfa i criteri per la classificazione come evento avverso grave. Per tutti gli eventi avversi, lo sperimentatore deve ottenere informazioni sufficienti per determinare la causalità dell'evento avverso (ad es. farmaco in studio o altra malattia). L'investigatore è tenuto a valutare la causalità.

Eventi avversi gravi

Tutti gli eventi avversi gravi (come definiti di seguito) indipendentemente dal gruppo di trattamento o dalla sospetta relazione con il farmaco in studio devono essere segnalati immediatamente. Un evento avverso grave è qualsiasi esperienza avversa da farmaco che si verifica a qualsiasi dose che:

1. Risultati in morte;
2. È in pericolo di vita;
3. Risultati in ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente;
4. Provoca una disabilità/incapacità persistente o significativa.

Qualsiasi evento avverso grave o decesso deve essere segnalato immediatamente indipendentemente dalle circostanze o dalla causa sospetta se si verifica o viene a conoscenza dello sperimentatore in qualsiasi momento durante lo studio fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Qualsiasi evento avverso grave che si verifichi oltre 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio deve essere prontamente segnalato se si sospetta una relazione causale con il farmaco in studio.

Parametri clinici di laboratorio e risultati anomali dei test di laboratorio

Verranno registrati gli esiti di tutti gli esami di laboratorio previsti dal protocollo. Tutti i test di laboratorio anormali clinicamente importanti che si verificano durante lo studio saranno ripetuti a intervalli appropriati fino a quando non torneranno al basale oa un livello ritenuto accettabile dallo sperimentatore o fino a quando non verrà fatta una diagnosi che li spieghi. I criteri per determinare se un risultato anormale del test di laboratorio debba essere riportato come evento avverso sono i seguenti:

1. Il risultato del test è associato a sintomi associati e/o
2. Il risultato del test richiede test diagnostici aggiuntivi o intervento medico/chirurgico e/o
3. Il risultato del test porta a un cambiamento nel dosaggio dello studio o all'interruzione dello studio, a un trattamento farmacologico concomitante aggiuntivo significativo o ad altra terapia e/o
4. Il risultato del test porta a uno qualsiasi degli esiti inclusi nella definizione di evento avverso grave e/o
5. Il risultato del test è considerato un evento avverso dallo sperimentatore.

I seguenti test saranno completati durante le visite di screening e di riferimento: analisi del sangue (inclusi sodio, potassio, cloruro, azotemia, creatinina, glucosio, SGOT, SGPT, LDH, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, colesterolo e trigliceridi) ed emocromo . In caso di anomalie clinicamente significative, i campioni di urina verranno inviati per l'analisi delle urine. Inoltre, i seguenti test di laboratorio aggiuntivi verranno eseguiti allo screening, basale, settimana 13, settimana 24 e settimana 52 (HbA1c, glicemia a digiuno, colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, insulinemia, rapporto albumina/creatinina e creatinina plasmatica) .

Risultati anormali dell'esame fisico I cambiamenti clinicamente significativi, a giudizio dello sperimentatore, nei risultati dell'esame fisico (anomalie) saranno registrati come eventi avversi.

ANALISI DEI DATI/METODI STATISTICI

Determinazione della dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione per questo studio clinico randomizzato, basato sui tassi di successo di cessazione del nostro precedente studio sulla cessazione del fumo (23), indica che a 138 soggetti sarà richiesto di avere l'80% di potenza con un test di livello di significatività di 0,05 a due code per rilevare una differenza di almeno il 20% di tasso di abbandono (CQR a 24 settimane) tra i gruppi di trattamento. Tenendo conto di un tasso di abbandono prudente di circa il 50%, il numero target di partecipanti sarà aumentato a un totale di 300.

Metodi di analisi I dati di riferimento, demografici e di sicurezza saranno elencati per tutti i gruppi di trattamento. Verranno fornite statistiche riassuntive per ciascun gruppo di trattamento. Il test T di Student verrà utilizzato per confrontare i valori medi delle variabili continue in entrambi i gruppi di intervento, mentre il test Chi-quadrato verrà utilizzato per confrontare la differenza tra le variabili categoriali. Gli endpoint secondari saranno analizzati utilizzando procedure simili a quelle descritte sopra per l'endpoint primario. La regressione logistica multivariata verrà utilizzata per identificare predittori indipendenti associati all'astinenza alla settimana 24 e alla settimana 52.