당뇨병 흡연자에서 바레니클린 타르트레이트를 사용한 금연의 효능 및 안전성: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

소개

흡연은 인체의 거의 모든 시스템에 해를 끼치므로 광범위한 질병을 유발하며 그 중 다수는 치명적입니다. 특히 심혈관 질환(CVD)은 흡연자의 가장 중요한 사망 원인입니다(1). 당뇨병과 흡연은 모두 CVD 및 죽상혈전증의 발병에 대한 잘 알려진 위험 요소입니다(2,3). 이제 내피 세포 기능 장애와 응고 활성화가 당뇨병에만 국한되지 않는다는 것이 인정됩니다. 담배 흡연은 또한 내피의 기능적 변화 및 과응고 상태와 관련이 있습니다(4). 담배 연기와 함께 고혈당의 결합된 해로운 영향이 흡연하는 당뇨병 환자에서 관찰되는 혈관 합병증의 가속화된 과정에 대한 원인일 수 있습니다.

단면 및 전향적 연구 결과는 흡연과 당뇨병의 조합으로 인한 미세혈관 및 대혈관 질환의 발병과 관련된 이환율 및 조기 사망의 위험이 지속적으로 높아짐으로써 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로 보입니다. 제2형 당뇨병에서 흡연이 관상동맥 질환의 위험을 증가시킨다는 증거가 있습니다(5,6). 예를 들어, 제2형 당뇨병을 가진 7,401명의 여성 간호사로 구성된 전향적 코호트에서 흡연은 관상 동맥 심장 질환(CHD)의 위험과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 이 위험은 하루에 피우는 담배의 수가 증가함에 따라 증가했습니다(7). UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)에서 제2형 당뇨병 환자 4,540명의 데이터를 기반으로 흡연은 제2형 당뇨병이 있는 남성과 여성 모두에서 관상 동맥 심장 질환의 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 흡연으로 인한 치명적 또는 비치명적 MI 또는 급사의 추정 위험률(RR) 발생은 1.35(8)였습니다. 흡연은 또한 뇌졸중의 위험을 증가시킵니다(9). UKPDS에 등록된 제2형 당뇨병 환자를 기반으로 주요 교란변수(연령, 성별, 심방세동 등 포함)를 포함한 수학적 모델은 현재 나이가 67세인 비흡연 남성이 당뇨병에 걸릴 확률이 6.9%라고 추정했습니다. 같은 나이의 흡연 남성에 대한 10.5% 확률과 비교하여 5년 이내의 뇌졸중(10). 또한 여러 연구에서 흡연이 제2형 당뇨병에서 신증의 발병 및 진행을 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다(11-13). 성별, 나이, 신장병 단계, 흡연 상태, 담뱃갑 연도, 고혈압, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 당화혈색소(HbA1c), 혈압(BP), 현재 및 이전 흡연(P = 0.0012) 및 팩년 수(P = 0.011)는 신병증 진행의 가장 큰 예측 인자인 것으로 나타났습니다(12). 흡연은 또한 미세알부민뇨와 같은 신부전의 지표를 악화시키는 것으로 나타났습니다(14). 또한, 금연은 제2형 당뇨병에서 흡연을 지속하는 것과 비교하여 신장의 진행성 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다(14).

당뇨병 환자의 흡연율은 여전히 ​​높기 때문에(15), 담배 제품에 대한 노출을 줄이는 것은 당뇨병 환자에게도 필수적인 공중 보건입니다. 더욱이, 담배 의존 치료를 위한 가장 최근의 미국 임상 지침(2008)은 이 질병 및 흡연과 관련된 증가된 건강 위험으로 인해 다른 동반 질환과 함께 금연 치료의 대상 그룹으로 당뇨병을 나열합니다(16). . 또한 알려진 모든 조정 가능한 심혈관 위험 요소(예: 혈당 수치 상승, 콜레스테롤 수치 상승, 체질량 지수 상승)와 함께 흡연이 이 환자 집단의 이환율 및 사망률 감소와 가장 관련이 있는 것으로 보인다는 점에 유의해야 합니다. 금연을 포함하는 CVD의 위험 관리 매개변수는 혈당 조절을 강화하는 것보다 이환율과 사망률을 더 줄일 수 있습니다(17,18).

놀랍게도, 이 특정 질병 그룹에 대한 금연 개입에 관한 문헌에는 이용 가능한 데이터가 거의 없습니다. 또한 당뇨병이 있는 흡연자를 위한 새로운 약리학적 지원의 효능 및 안전성에 대한 구체적인 정보를 찾을 수 없습니다. 바레니클린은 니코틴 결합을 경쟁적으로 억제하면서 부분 자극을 일으키는 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분 작용제입니다. 최근 무작위 통제 임상시험에서 varenicline 1 mg을 1일 2회 투여하는 것이 위약보다 금연에 우월한 것으로 나타났다(19-21). 바레니클린은 서방형 부프로피온보다 더 효과적인 것으로 보입니다(19). 이러한 시험의 데이터는 1 mg 1일 2회 용량의 바레니클린에 기인한 가장 흔한 부작용이 메스꺼움임을 나타냅니다(19,20). 그러나 바레니클린의 효능과 안전성은 당뇨병 흡연자에게 테스트된 적이 없습니다.

따라서 연구자들은 흡연하는 당뇨병 환자에서 바레니클린 타르트레이트 1mg BID를 사용한 금연 프로그램의 효능과 안전성을 테스트하기 위해 무작위 통제 연구를 설계했습니다. 연구자들은 바레니클린으로 금연을 하면 일반 인구에서 얻은 결과와 비슷한 금연율과 관련이 있을 수 있다는 가설을 세웠습니다. 금연 예측 변수(예: 성별, 흡연 시작 연령, 이전 금연 시도, Fagerstrom Test Nicotine Dependence(FTND), 동기 부여, 우울증, 불안, 사회/가족 환경 등)은 잠재적 금연자와 가능성 있는 재발자를 식별하는 데 유용할 수 있습니다(22). 당뇨병 환자에서 이러한 예측인자에 대해 알려진 바와 같이, 연구가 끝날 때 금욕의 다른 예측인자의 역할도 조사될 것입니다.

연구 목적 이 연구는 금연을 위한 바레니클린 12주 치료의 안전성과 효능을 평가하기 위한 것입니다.

1차 목표: 당뇨병 흡연자에서 치료 12주 후(즉, 24주차) 금연 효능에 대해 바레니클린과 위약을 비교합니다.

공동 1차 목표: 당뇨병 흡연자에서 치료 1주 후(즉, 13주차) 금연 효능 및 안전성에 대해 바레니클린과 위약을 비교합니다.

2차 목표: 1) 52주차 치료 후 금연 효능에 대해 바레니클린과 위약을 비교합니다. 2) 금연에 성공한 참가자의 체중 증가에 미치는 영향에 대해 바레니클린과 위약을 비교하십시오. 3) 24주차와 52주차에 금연자와 재발자의 당뇨병 결과를 비교합니다. 4) 24주차와 52주차에 금욕의 예측 인자를 검사합니다. 5) 바레니클린 또는 위약으로 치료한 12주 동안의 안전성 데이터를 요약합니다.

행동 양식

연구 설계 이 연구는 당뇨병 흡연자의 금연에 대해 위약과 비교하여 바레니클린 1mg BID의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계된 이중 맹검 위약 대조 무작위 임상 시험입니다. 활성 치료 기간은 12주이며 참가자는 추가 12주(24주 시점) 동안 비치료 단계에서 추적됩니다. 이 임상 연구에는 1년(52주 시점) 동안 비치료 단계에서 후속 조치를 연장하기 위한 선택적 연구 구성 요소가 있습니다. 연구가 끝날 때 금욕의 예측 인자도 검사됩니다.

연구 일정 피험자는 외래 진료소 환경을 방문하게 됩니다. 부록 A와 B의 순서도는 방문할 때마다 완료해야 하는 절차를 설명합니다.

스크리닝 방문 스크리닝 방문 중에 수행할 활동은 부록 A에 자세히 설명되어 있습니다. 스크리닝 방문에서 포함/제외 기준을 검토합니다. 기준선 방문 이전에 실험실 결과를 포함한 포함/제외 기준이 충족되지 않으면 기준선 방문이 취소됩니다. 기준선 방문은 선별검사 방문 후 최소 3일에서 최대 2주 사이에 이루어지므로 실험실 결과가 다시 나올 시간이 생깁니다.

기본 방문 기본 방문 동안 수행할 활동은 부록 A에 자세히 설명되어 있습니다. 포함/제외 기준은 다시 한 번 검토됩니다. 기준선 방문에서 참가자는 금연을 준비하는 방법과 1주차 방문과 일치하도록 계획된 목표 금연 날짜(TQD)를 설정하는 방법에 대해 지시를 받습니다. 또한 기준선 방문에서 각 참가자는 바레니클린 1mg BID + 상담 또는 일치된 위약 + 상담에 무작위로 배정됩니다. 자격을 갖춘 현장 직원이 연구 약물을 분배하고 투약 지침을 제공할 것입니다. 참가자는 대략 제공됩니다. AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality) 가이드라인에 따른 10분 상담. 당뇨병 흡연자는 연구 내내 평소 관리를 받게 됩니다.

1주차 내지 12주차 방문 피험자는 1주차, 2주차, 3주차, 4주차, 5주차, 6주차, 7주차, 8주차, 9주차, 10주차, 11주차 및 12주차에 다음 12주에 걸쳐 기준선 방문 후 클리닉 방문을 위해 돌아올 것입니다. 1주차 목표 종료 날짜(TQD-방문), 방문은 각 예정된 방문 날짜로부터 3일 이내에 발생합니다. 피험자는 1주차 방문 시 목표 금연 날짜에 금연을 시도할 것입니다. 금연 시도는 그 날 클리닉 방문 전 아침에 일어나야 하며, 따라서 금연 시도 전 피험자의 마지막 담배는 1주차 방문 전날 밤 자정 이전이 될 것입니다. 피험자는 연구 참여를 상기시키고 금연 시도에 대한 지원을 받기 위해 목표 금연 날짜(TQD+3) 3일 후에 전화를 받을 것입니다. 이러한 연락은 5분을 넘지 않아야 하며 상담은 AHRQ 지침을 따릅니다. 이러한 방문 중에 수행할 활동은 부록 A에 자세히 설명되어 있습니다. 방문할 때마다 참가자에게 대략적인 정보가 제공됩니다. 10분 상담. 연구 약물은 부록 A에 설명된 계획에 따라 자격을 갖춘 직원이 분배합니다. 사용하지 않은 연구 약물은 방문할 때마다 또는 조기 종료 시 클리닉에 반환해야 합니다. 모든 피험자는 참여 12주 후 치료 단계를 완료합니다. 12주차 방문 완료 후, 피험자는 프로토콜의 비치료 추적 단계를 계속할 것입니다(부록 B 참조). 12주차 방문을 완료하지 않은 피험자는 계속할 자격이 없습니다. 피험자가 12주차 방문 전에 연구 약물을 중단하는 경우, 피험자는 12주차까지 나머지 예정된 방문을 완료하는 한 연구 참여를 계속할 수 있습니다. 12주차 방문을 완료한 피험자만이 프로토콜의 비치료 추적 단계를 계속할 자격이 있을 것입니다.

비치료 후속 조치(13주에서 52주) 피험자는 24주, 36주, 44주 및 52주에 클리닉 방문을 위해 돌아올 것입니다. 이러한 방문 중에 수행할 활동은 부록 B에 자세히 설명되어 있습니다.

연구 모집단 이 연구는 총 약 300명의 피험자에 대해 2개의 치료 부문(활성 약물 및 일치된 위약) 각각에 약 150명의 피험자를 등록할 것입니다.

연구 치료

연구 치료 할당 금연 센터(Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso)에서 기준선 방문을 위해 예약된 당뇨병 흡연자는 점진적 식별 번호 및 연구 약물 할당을 받게 됩니다. 무작위화는 순열된 6개 블록에서 수행됩니다.

바레니클린의 제형 및 포장 용품은 0.5mg 정제 용량으로 블리스터 카드에 제공됩니다.

투여 치료는 기준선 방문 다음 날에 시작됩니다. 피험자는 투약 기간의 처음 3일 동안 하루에 총 1정을 복용합니다. 그런 다음 복용량은 다음 4일 동안 아침에 1정(첫 번째 맹검 바레니클린 정제)과 저녁에 1정(두 번째 맹검 바레니클린 정제)으로 하루 2정으로 증가합니다. 그런 다음 투여량은 나머지 연구 동안 아침에 2정(맹검된 바레니클린 정제 2개) 및 저녁에 2정(맹검된 바레니클린 정제 2개) 하루에 4정으로 증가합니다. 모든 피험자는 방문 전 아침에 1주차 방문일에 연구 약물을 투여해야 합니다. 도징은 240 ML의 물로 이루어져야 하며 피험자는 도징 전에 식사를 하는 것이 좋습니다. 아침과 저녁 투여 사이에는 최소 8시간의 간격이 있어야 합니다.

준수 피험자는 프로그래밍된 각 방문에서 물집 카드를 반환하고 투여 기록이 기록됩니다.

안전 보고

유해 사례 치료 그룹 또는 연구 약물과의 의심되는 인과 관계에 관계없이 모든 관찰되거나 자발적인 유해 사례가 기록될 것입니다. 여기에는 니코틴 금단과 관련이 있다고 생각되는 증상이 포함됩니다. 약물 부작용, 연구 중에 발병한 질병 또는 기존 질병의 악화와 관련된 사건을 기록해야 합니다. 연구 중인 질병의 악화(제2형 당뇨병)는 시험 시작 시 기록된 심각도와 비교하여 질병의 심각도가 상당히 증가했음을 나타내는 질병의 징후(징후 또는 증상)로 정의됩니다. 여기에는 질병의 징후 또는 증상의 악화 또는 중증도 증가, 간헐적 질병의 징후 및 증상의 빈도 증가 또는 새로운 징후/합병증의 출현이 포함될 수 있습니다. 기존 질병의 악화는 피험자가 시험 기간 동안 해당 질병의 치료를 위해 새롭거나 추가적인 병용 요법을 요구할 때 고려되어야 합니다. 또한, 신체 검사 소견의 임상적으로 유의미한 변화 및 비정상적 객관적 검사 소견(예: 검사실)도 이상 반응으로 기록되어야 합니다. 모든 유해 사례에 대해 연구자는 유해 사례의 결과를 결정하고 심각한 유해 사례 분류 기준을 충족하는지 여부를 평가하기 위해 적절한 정보를 추구하고 획득해야 합니다. 모든 유해 사례에 대해 연구자는 유해 사례(즉, 연구 약물 또는 기타 질병)의 인과 관계를 결정하기 위해 충분한 정보를 얻어야 합니다. 연구자는 인과관계를 평가해야 합니다.

심각한 부작용

치료 그룹 또는 연구 약물과의 의심되는 관계에 관계없이 모든 심각한 부작용(아래에 정의됨)은 즉시 보고되어야 합니다. 심각한 부작용은 다음과 같은 용량에서 발생하는 부작용입니다.

1. 결과적으로 사망;
2. 생명을 위협합니다.
3. 입원 환자 입원 또는 기존 입원 기간 연장;
4. 지속적이거나 상당한 장애/무능력을 초래합니다.

연구 기간 중 언제든지 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 발생하거나 연구자의 주의를 끌 경우 모든 심각한 유해 사례 또는 사망은 상황 또는 의심되는 원인과 관계없이 즉시 보고되어야 합니다. 연구 약물과의 인과 관계가 의심되는 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 이후에 발생하는 모든 심각한 부작용은 즉시 보고되어야 합니다.

임상 실험실 매개변수 및 비정상 실험실 테스트 결과

프로토콜에서 요구하는 모든 실험실 테스트 결과가 기록됩니다. 연구 중에 발생하는 모든 임상적으로 중요한 비정상 실험실 테스트는 기준선 또는 조사자가 허용할 수 있는 수준으로 돌아갈 때까지 또는 이를 설명하는 진단이 내려질 때까지 적절한 간격으로 반복됩니다. 비정상적인 실험실 검사 결과를 부작용으로 보고해야 하는지 여부를 결정하는 기준은 다음과 같습니다.

1. 검사 결과가 동반 증상과 관련이 있거나
2. 검사 결과에 추가 진단 검사 또는 의료/외과 개입이 필요한 경우 및/또는
3. 검사 결과가 연구 투여량의 변경 또는 연구 중단, 유의미한 추가 병용 약물 치료 또는 기타 요법으로 이어짐, 및/또는
4. 테스트 결과는 심각한 부작용의 정의에 포함된 결과로 이어지고/또는
5. 시험 결과는 조사자에 의해 부작용으로 간주됩니다.

다음 테스트는 스크리닝 및 기준선 방문에서 완료됩니다: 혈액 화학(나트륨, 칼륨, 염화물, BUN, 크레아티닌, 포도당, SGOT, SGPT, LDH, 알칼리 포스파타제, 총 빌리루빈, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 포함) 및 전체 혈구 수 . 임상적으로 유의미한 이상이 있는 경우, 소변 검사를 위해 소변 샘플을 보냅니다. 또한, 선별, 기준선, 13주차, 24주차 및 52주차(HbA1c, 공복 혈당, 총 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세리드, 인슐린혈증, 알부민 대 크레아티닌 비율 및 혈장 크레아티닌)에서 다음과 같은 추가 실험실 테스트가 수행됩니다. .

비정상적인 신체 검사 소견 연구자의 판단에 따라 신체 검사 소견(이상)의 임상적으로 유의미한 변화는 부작용으로 기록됩니다.

데이터 분석/통계 방법

샘플 크기 결정 이 무작위 임상 시험의 샘플 크기 계산은 이전 금연 연구(23)의 성공률을 기반으로 하여 138명의 피험자가 0.05 유의 수준 양면 테스트를 통해 80% 검정력을 가져야 함을 나타냅니다. 치료군 사이에 적어도 20%의 종료율(24주 CQR)의 차이를 검출한다. 약 50%의 보수적인 감소율을 감안하여 목표 참가자 수를 총 300명으로 늘릴 예정입니다.

분석 방법 베이스라인, 인구통계학적 및 안전성 데이터는 모든 치료 그룹에 대해 나열됩니다. 각 치료 그룹에 대한 요약 통계가 제공됩니다. 학생 T-테스트는 각 개입 그룹에서 연속 변수의 평균값을 비교하는 데 사용되는 반면 카이 제곱 테스트는 범주형 변수 간의 차이를 비교하는 데 사용됩니다. 2차 종점은 1차 종점에 대해 위에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 분석됩니다. 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 24주차 및 52주차 금욕과 관련된 독립적인 예측 변수를 식별합니다.