Eficacia y seguridad del abandono del hábito tabáquico con tartrato de vareniclina en fumadores diabéticos: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUCCIÓN

Fumar cigarrillos daña casi todos los sistemas del cuerpo humano, lo que provoca una amplia gama de enfermedades, muchas de las cuales son mortales. En particular, la enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa más importante de muerte en quienes fuman (1). Tanto la diabetes mellitus como el tabaquismo son factores de riesgo bien conocidos para el desarrollo de ECV y aterotrombosis (2,3). Ahora se reconoce que la disfunción de las células endoteliales y la activación de la coagulación no son exclusivas de la diabetes. El tabaquismo también se asocia con cambios funcionales del endotelio y con un estado de hipercoagulabilidad (4). Es probable que los efectos nocivos combinados de la glucemia alta junto con el humo del cigarrillo puedan ser responsables del curso acelerado observado de complicaciones vasculares en pacientes diabéticos que fuman.

Los hallazgos de estudios transversales y prospectivos parecen respaldar esta noción al mostrar consistentemente un mayor riesgo de morbilidad y muerte prematura asociada con el desarrollo de enfermedades micro y macrovasculares por la combinación de tabaquismo y diabetes. Existe evidencia de que fumar aumenta el riesgo de enfermedad arterial coronaria en la diabetes tipo 2 (5,6). Por ejemplo, en una cohorte prospectiva de 7401 enfermeras con diabetes tipo 2, se encontró que fumar cigarrillos estaba fuertemente asociado con el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD) y este riesgo aumentaba con la cantidad de cigarrillos fumados por día (7). Según los datos de 4540 pacientes con diabetes tipo 2 seguidos en el Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS), se demostró que fumar aumenta el riesgo de enfermedad coronaria tanto en hombres como en mujeres con diabetes tipo 2. La tasa de riesgo estimada (RR) de ocurrencia de un infarto de miocardio mortal o no mortal o muerte súbita atribuible al tabaquismo fue de 1,35 (8). Fumar también aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular (9). Con base en los pacientes con diabetes tipo 2 inscritos en el UKPDS, los modelos matemáticos que incluyen las principales variables de confusión (incluidas la edad, el sexo, la fibrilación auricular, etc.) estimaron que un hombre no fumador con una edad actual de 67 años tendría un 6,9 % de probabilidad de un accidente cerebrovascular dentro de los 5 años en comparación con una probabilidad del 10,5% para un hombre fumador de la misma edad (10). Además, varios estudios han demostrado que fumar favorece la aparición y progresión de la nefropatía en la diabetes tipo 2 (11-13). En un análisis de regresión logística que examina las asociaciones entre sexo, edad, estadio de la nefropatía, tabaquismo, paquetes de cigarrillos por año, hipertensión, colesterol total, triglicéridos, hemoglobina glucosilada (HbA1c) y presión arterial (PA), tabaquismo actual y anterior (P = 0,0012) y el número de paquetes-año (P = 0,011) fueron los mayores predictores de la progresión de la nefropatía (12). También se ha demostrado que fumar exacerba los marcadores de insuficiencia renal en esta población, como la microalbuminuria (14). Además, se ha demostrado que dejar de fumar reduce el daño progresivo a los riñones en comparación con continuar fumando en la diabetes tipo 2 (14).

Debido a que la prevalencia del tabaquismo entre las personas con diabetes sigue siendo elevada (15), la disminución de la exposición a los productos del tabaco es un imperativo de salud pública también para las personas con diabetes. Además, las Directrices clínicas estadounidenses más recientes para el tratamiento de la dependencia del tabaco (2008) enumeran la diabetes, junto con otras afecciones médicas comórbidas, como un grupo objetivo para el tratamiento para dejar de fumar, debido al aumento de los riesgos para la salud asociados con esta enfermedad y el tabaquismo (16). . También se debe tener en cuenta que, entre todos los factores de riesgo cardiovascular modificables conocidos (por ejemplo, niveles elevados de glucemia, niveles elevados de colesterol, índice de masa corporal elevado), el tabaquismo parece ser el más relevante para la reducción de la morbilidad y la mortalidad en esta población de pacientes. Los parámetros de gestión del riesgo de ECV que incluyen dejar de fumar pueden reducir la morbilidad y la mortalidad más que el control estricto de la glucemia (17,18).

Sorprendentemente, hay pocos datos disponibles en la literatura sobre la intervención para dejar de fumar para este grupo específico de enfermedades. Además, no se puede encontrar información específica sobre la eficacia y seguridad del nuevo apoyo farmacológico para fumadores con diabetes. La vareniclina es un agonista parcial del receptor de acetilcolina nicotínico α4β2 que provoca una estimulación parcial mientras inhibe de manera competitiva la unión de la nicotina. Recientemente, ensayos clínicos aleatorizados y controlados han demostrado que la vareniclina en dosis de 1 mg dos veces al día es superior al placebo para dejar de fumar (19-21). La vareniclina también parece ser más eficaz que el bupropión de liberación sostenida (19). Los datos de estos ensayos indican que el evento adverso más común atribuido a la vareniclina en dosis de 1 mg dos veces al día son las náuseas (19,20). Sin embargo, la eficacia y seguridad de la vareniclina nunca se ha probado en fumadores diabéticos.

Por lo tanto, los investigadores diseñaron un estudio controlado aleatorizado para probar la eficacia y seguridad de un programa para dejar de fumar con tartrato de vareniclina 1 mg dos veces al día en sujetos diabéticos que fuman. Los investigadores plantearon la hipótesis de que dejar de fumar con vareniclina podría estar asociado con tasas de abstinencia tabáquica similares en comparación con los resultados obtenidos en la población general. Dado que una mejor comprensión de los predictores del abandono del hábito de fumar (p. el sexo, la edad de inicio del tabaquismo, los intentos previos de dejar de fumar, la prueba de dependencia de la nicotina de Fagerstrom (FTND), la motivación, la depresión, la ansiedad, el entorno social/familiar, etc.) pueden ser útiles para identificar a las personas que dejan de fumar y a las que probablemente recaen (22) y eso es poco. conocido sobre estos predictores en diabéticos, también se examinará el papel de diferentes predictores de abstinencia al final del estudio.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO Este estudio pretende evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de 12 semanas con vareniclina para dejar de fumar.

Objetivo primario: Comparar vareniclina con placebo para la eficacia para dejar de fumar 12 semanas después del tratamiento (es decir, en la semana 24) en fumadores diabéticos

Objetivo coprimario: Comparar vareniclina con placebo para la eficacia y seguridad para dejar de fumar 1 semana después del tratamiento (es decir, en la semana 13) en fumadores diabéticos

Objetivos secundarios: 1) Comparar vareniclina con placebo para la eficacia para dejar de fumar después del tratamiento en la semana 52; 2) Comparar la vareniclina con el placebo en cuanto a los efectos sobre el aumento de peso en los participantes que dejaron de fumar con éxito; 3) Comparar los resultados de la diabetes en los que dejan de fumar frente a los que recaen en la semana 24 y la semana 52; 4) Examinar predictores de abstinencia en la semana 24 y en la semana 52; 5) Resumir los datos de seguridad de 12 semanas de tratamiento con vareniclina o placebo.

MÉTODOS

Diseño del estudio El estudio es un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de vareniclina 1 mg dos veces al día en comparación con el placebo para dejar de fumar en fumadores diabéticos. La duración del tratamiento activo será de 12 semanas y se seguirá a los participantes en la fase sin tratamiento durante 12 semanas adicionales (punto de tiempo de 24 semanas). Este estudio clínico tiene un componente de investigación opcional para prolongar el seguimiento en la fase sin tratamiento durante un año completo (punto de tiempo de 52 semanas). También se examinarán los predictores de abstinencia al final del estudio.

Horario del estudio Los sujetos tendrán visitas en una clínica ambulatoria. Los diagramas de flujo en los Apéndices A y B describen los procedimientos que se deben completar en cada visita.

Visita de selección Las actividades que se llevarán a cabo durante la visita de selección se detallan en el Apéndice A. En la visita de selección se revisarán los criterios de inclusión/exclusión. La visita inicial se cancelará si los criterios de inclusión/exclusión, incluidos los resultados de laboratorio, no se cumplen antes de la visita inicial. La visita inicial tendrá lugar no menos de 3 días y no más de 2 semanas después de la visita de selección, lo que dará tiempo para que regresen los resultados de laboratorio.

Visita de referencia Las actividades que se llevarán a cabo durante la visita de referencia se detallan en el Apéndice A. Los criterios de inclusión/exclusión se revisarán una vez más. En la visita inicial, se instruirá a los participantes sobre cómo prepararse para dejar de fumar y establecer una fecha objetivo para dejar de fumar (TQD), que se planificará para que coincida con la visita de la Semana 1. También en la visita inicial, cada participante será asignado aleatoriamente a 1 mg de vareniclina dos veces al día + asesoramiento o placebo + asesoramiento. El personal calificado del sitio administrará el fármaco del estudio y brindará las instrucciones de dosificación. Los participantes se proporcionarán aproximadamente. 10 minutos de asesoramiento, de acuerdo con las pautas de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica (AHRQ). Los fumadores diabéticos serán sometidos a sus cuidados habituales durante todo el estudio.

Visitas de la semana 1 a 12 Los sujetos regresarán para las visitas a la clínica después de la visita inicial durante las siguientes 12 semanas en las Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12. Después de Fecha prevista para dejar de fumar de la semana 1 (visita TQD), las visitas se realizarán dentro de los 3 días de cada fecha de visita programada. Los sujetos intentarán dejar de fumar en la fecha prevista para dejar de fumar en la visita de la Semana 1. El intento de dejar de fumar debe ocurrir en la mañana anterior a la visita a la clínica ese día, de modo que el último cigarrillo del sujeto antes del intento de dejar de fumar sea antes de la medianoche de la noche anterior a la visita de la Semana 1. Se llamará a los sujetos 3 días después de la fecha prevista para dejar de fumar (TQD+3) para recordarles su participación en el estudio y recibir apoyo para el intento de dejar de fumar. Estos contactos no deben durar más de 5 minutos y el asesoramiento seguirá las pautas de AHRQ. Las actividades a realizar durante estas visitas se detallan en el Anexo A. En cada visita se facilitarán aproximadamente los participantes. 10 minutos de asesoramiento. El fármaco del estudio será dispensado por personal calificado de acuerdo con el plan ilustrado en el Apéndice A. Cualquier fármaco del estudio no utilizado debe devolverse a la clínica en cada visita o al finalizar anticipadamente. Todos los sujetos completarán la fase de tratamiento después de 12 semanas de participación. Después de completar la visita de la Semana 12, los sujetos continuarán en la fase de seguimiento sin tratamiento del protocolo (consulte el Apéndice B). Los sujetos que no completen la visita de la Semana 12 no serán elegibles para continuar. Si un sujeto interrumpe el fármaco del estudio antes de la visita de la semana 12, el sujeto puede continuar participando en el estudio siempre que complete las visitas programadas restantes hasta la semana 12. Solo los sujetos que completen la visita de la semana 12 serán elegibles para continuar en la fase de seguimiento sin tratamiento del protocolo.

Seguimiento sin tratamiento (semanas 13 a 52) Los sujetos regresarán para las visitas a la clínica en la semana 24, la semana 36, ​​la semana 44 y la semana 52. Las actividades a realizar durante estas visitas se detallan en el Anexo B.

Población del estudio El estudio inscribirá a aproximadamente 150 sujetos en cada uno de los 2 brazos de tratamiento (fármaco activo y placebo equivalente), para un total de aproximadamente 300 sujetos.

TRATAMIENTOS DE ESTUDIO

Asignación al tratamiento del estudio Los fumadores diabéticos registrados para la visita inicial en el centro para dejar de fumar (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) obtendrán sus números de identificación progresivos y las asignaciones de medicamentos del estudio. La aleatorización se realizará en bloques permutados de seis.

Formulación y empaque Los suministros de vareniclina tendrán una concentración de tabletas de 0,5 mg y se entregarán en blisters.

Administración El tratamiento comenzará el día posterior a la visita inicial. Los sujetos tomarán un total de 1 tableta por día durante los primeros 3 días del período de dosificación. Luego, la dosificación aumentará durante los próximos 4 días a 2 tabletas por día, 1 por la mañana (la primera tableta ciega de vareniclina) y 1 por la noche (la segunda tableta ciega de vareniclina). Luego, la dosificación aumentará a 4 tabletas por día, 2 por la mañana (las primeras 2 tabletas de vareniclina ciegas) y 2 por la noche (las segundas 2 tabletas de vareniclina ciegas) durante el resto del estudio. Todos los sujetos deben dosificar la medicación del estudio el día de la visita de la Semana 1 en la mañana anterior a la visita. LA DOSIFICACIÓN DEBE EFECTUARSE CON 240 ML DE AGUA Y SE RECOMIENDA QUE LOS SUJETOS COMAN ANTES DE LA DOSIFICACIÓN. Debe haber al menos 8 horas entre la dosis de la mañana y la de la noche.

Cumplimiento Los Sujetos devolverán las tarjetas de blíster en cada visita programada y se registrará la dosis.

INFORMES DE SEGURIDAD

Eventos adversos Se registrarán todos los eventos adversos observados o voluntarios, independientemente del grupo de tratamiento o de la relación causal sospechada con el fármaco del estudio. Esto incluye síntomas que se cree que están relacionados con la abstinencia de la nicotina. Deben registrarse los eventos relacionados con reacciones adversas a medicamentos, enfermedades que comenzaron durante el estudio o exacerbaciones de enfermedades preexistentes. La exacerbación de la enfermedad en estudio (diabetes tipo 2) se define como una manifestación (signo o síntoma) de la enfermedad que indica un aumento significativo en la gravedad de la enfermedad en comparación con la gravedad observada al inicio del ensayo. Puede incluir el empeoramiento o el aumento de la gravedad de los signos o síntomas de la enfermedad, el aumento de la frecuencia de los signos y síntomas de una enfermedad intermitente o la aparición de una nueva manifestación/complicación. Se debe considerar la exacerbación de una enfermedad preexistente cuando un sujeto requiere una terapia concomitante nueva o adicional para el tratamiento de esa enfermedad durante el ensayo. Además, los cambios clínicamente significativos en los resultados del examen físico y los resultados anormales de las pruebas objetivas (p. ej., laboratorio) también deben registrarse como eventos adversos. Para todos los eventos adversos, el investigador debe buscar y obtener información adecuada tanto para determinar el resultado del evento adverso como para evaluar si cumple con los criterios para la clasificación como un evento adverso grave. Para todos los eventos adversos, el investigador debe obtener suficiente información para determinar la causalidad del evento adverso (es decir, el fármaco del estudio u otra enfermedad). El investigador está obligado a evaluar la causalidad.

Eventos adversos graves

Todos los eventos adversos graves (tal como se definen a continuación), independientemente del grupo de tratamiento o de la sospecha de relación con el fármaco del estudio, deben informarse de inmediato. Un evento adverso grave es cualquier experiencia adversa con un fármaco que ocurra a cualquier dosis que:

1. Resultados en la muerte;
2. es potencialmente mortal;
3. Resulta en la hospitalización de un paciente hospitalizado o la prolongación de la hospitalización existente;
4. Resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa.

Cualquier evento adverso grave o muerte debe informarse de inmediato, independientemente de las circunstancias o la causa sospechada, si ocurre o llama la atención del investigador en cualquier momento durante el estudio hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. Cualquier evento adverso grave que ocurra más allá de los 30 días después de la última administración del fármaco del estudio debe informarse de inmediato si se sospecha una relación causal con el fármaco del estudio.

Parámetros de laboratorio clínico y resultados anormales de pruebas de laboratorio

Se registrarán los resultados de todas las pruebas de laboratorio requeridas por el protocolo. Todas las pruebas de laboratorio anormales clínicamente importantes que ocurran durante el estudio se repetirán a intervalos apropiados hasta que vuelvan a la línea de base oa un nivel que el investigador considere aceptable o hasta que se haga un diagnóstico que las explique. Los criterios para determinar si un resultado anormal de una prueba de laboratorio debe informarse como un evento adverso son los siguientes:

1. El resultado de la prueba está asociado con los síntomas que lo acompañan y/o
2. El resultado de la prueba requiere pruebas de diagnóstico adicionales o intervención médica/quirúrgica, y/o
3. El resultado de la prueba conduce a un cambio en la dosificación del estudio o a la interrupción del estudio, a un tratamiento farmacológico concomitante adicional significativo u otra terapia, y/o
4. El resultado de la prueba conduce a cualquiera de los resultados incluidos en la definición de un evento adverso grave, y/o
5. El investigador considera que el resultado de la prueba es un evento adverso.

Las siguientes pruebas se completarán en las visitas de selección y de referencia: química sanguínea (que incluye sodio, potasio, cloruro, BUN, creatinina, glucosa, SGOT, SGPT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, colesterol y triglicéridos) y hemograma completo . En caso de anomalías clínicamente significativas, se enviarán muestras de orina para análisis de orina. Además, se realizarán las siguientes pruebas de laboratorio adicionales en la selección, el inicio, la semana 13, la semana 24 y la semana 52 (HbA1c, glucosa en ayunas, colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, insulinemia, proporción de albúmina a creatinina y creatinina plasmática) .

Hallazgos anormales del examen físico Los cambios clínicamente significativos, a juicio del investigador, en los hallazgos del examen físico (anomalías) se registrarán como eventos adversos.

ANÁLISIS DE DATOS/MÉTODOS ESTADÍSTICOS

Determinación del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra para este ensayo clínico aleatorizado, basado en las tasas de éxito para dejar de fumar de nuestro estudio anterior para dejar de fumar (23), indica que se requerirá que 138 sujetos tengan una potencia del 80 % con una prueba de nivel de significación de 0,05 bilateral para detectar una diferencia de al menos el 20 % en la tasa de abandono del hábito (CQR de 24 semanas) entre los grupos de tratamiento. Teniendo en cuenta una tasa de deserción conservadora de aproximadamente el 50 %, el número objetivo de participantes aumentará a un total de 300.

Métodos de análisis Se enumerarán los datos de referencia, demográficos y de seguridad para todos los grupos de tratamiento. Se proporcionarán estadísticas resumidas para cada grupo de tratamiento. La prueba T de Student se utilizará para comparar los valores medios de las variables continuas en cualquiera de los grupos de intervención, mientras que la prueba de chi-cuadrado se utilizará para comparar la diferencia entre las variables categóricas. Los criterios de valoración secundarios se analizarán utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente para el criterio de valoración principal. Se utilizará la regresión logística multivariada para identificar predictores independientes asociados con la abstinencia en la semana 24 y en la semana 52.