Eficácia e segurança da cessação do tabagismo com tartarato de vareniclina em fumantes diabéticos: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUÇÃO

O tabagismo prejudica quase todos os sistemas do corpo humano, causando assim uma ampla gama de doenças, muitas das quais são fatais. Em particular, a doença cardiovascular (DCV) é a causa mais importante de morte em fumantes (1). Tanto o diabetes mellitus quanto o tabagismo são fatores de risco bem conhecidos para o desenvolvimento de DCV e aterotrombose (2,3). Atualmente, reconhece-se que a disfunção das células endoteliais e a ativação da coagulação não são exclusivas do diabetes. O tabagismo também está associado a alterações funcionais do endotélio e a um estado de hipercoagulabilidade (4). É provável que os efeitos nocivos combinados da glicose alta no sangue juntamente com a fumaça do cigarro possam ser responsáveis ​​pelo curso acelerado observado de complicações vasculares em pacientes diabéticos que fumam.

Achados de estudos transversais e prospectivos parecem apoiar essa noção, mostrando consistentemente um risco elevado de morbidade e morte prematura associados ao desenvolvimento de doenças micro e macrovasculares decorrentes da combinação de tabagismo e diabetes. Há evidências de que fumar aumenta o risco de doença arterial coronariana no diabetes tipo 2 (5,6). Por exemplo, em uma coorte prospectiva de 7.401 enfermeiras com diabetes tipo 2, o tabagismo foi fortemente associado ao risco de doença cardíaca coronária (DAC) e esse risco aumentou com o número de cigarros fumados por dia (7). Com base em dados de 4.540 pacientes com diabetes tipo 2 acompanhados no Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS), foi demonstrado que fumar aumenta o risco de doença cardíaca coronária em homens e mulheres com diabetes tipo 2. A taxa de risco (RR) estimada para ocorrência de infarto do miocárdio fatal ou não fatal ou morte súbita atribuível ao tabagismo foi de 1,35 (8). Fumar também aumenta o risco de acidente vascular cerebral (9). Com base em pacientes com diabetes tipo 2 inscritos no UKPDS, modelos matemáticos incluindo as principais variáveis ​​de confusão (incluindo idade, sexo, fibrilação atrial etc.) estimaram que um homem não fumante com idade atual de 67 anos teria 6,9% de probabilidade de um acidente vascular cerebral dentro de 5 anos em comparação com uma probabilidade de 10,5% para um homem fumante da mesma idade (10). Além disso, vários estudos demonstraram que fumar promove o aparecimento e a progressão da nefropatia no diabetes tipo 2 (11-13). Em uma análise de regressão logística, examinando associações entre sexo, idade, estágio da nefropatia, tabagismo, anos-maço de cigarro, hipertensão, colesterol total, triglicerídeos, hemoglobina glicada (HbA1c) e pressão arterial (PA), tabagismo atual e anterior (P = 0,0012) e número de anos-maço (P = 0,011) mostraram ser os maiores preditores da progressão da nefropatia (12). Fumar também demonstrou exacerbar os marcadores de insuficiência renal nessa população, como a microalbuminúria (14). Além disso, foi demonstrado que parar de fumar reduz os danos progressivos aos rins em comparação com o tabagismo continuado no diabetes tipo 2 (14).

Como a prevalência de tabagismo entre pessoas com diabetes permanece elevada (15), diminuir a exposição aos produtos do tabaco é um imperativo de saúde pública também para indivíduos com diabetes. Além disso, as mais recentes Diretrizes Clínicas dos EUA para o Tratamento da Dependência do Tabaco (2008) listam o diabetes, juntamente com outras comorbidades médicas, como um grupo-alvo para o tratamento de cessação do tabagismo, devido aos riscos aumentados à saúde associados a esta doença e ao tabagismo (16) . Deve-se notar também que, ao longo de todos os fatores de risco cardiovascular modificáveis ​​conhecidos (por exemplo, níveis glicêmicos elevados, níveis elevados de colesterol, índice de massa corporal elevado), o tabagismo parece ser o mais relevante para a redução da morbidade e mortalidade nessa população de pacientes. Parâmetros de gerenciamento de risco de DCV que incluem parar de fumar podem reduzir a morbidade e mortalidade mais do que apertar o controle glicêmico (17,18).

Surpreendentemente, há poucos dados disponíveis na literatura sobre a intervenção para cessação do tabagismo para esse grupo específico de doenças. Além disso, nenhuma informação específica sobre a eficácia e segurança do novo suporte farmacológico para fumantes com diabetes pode ser encontrada. A vareniclina é um agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina α4β2 que causa estimulação parcial enquanto inibe competitivamente a ligação da nicotina. Recentemente, ensaios clínicos randomizados e controlados mostraram que a vareniclina na dose de 1 mg duas vezes ao dia é superior ao placebo para parar de fumar (19-21). A vareniclina também parece ser mais eficaz do que a bupropiona de liberação prolongada (19). Os dados desses estudos indicam que o evento adverso mais comum atribuído à vareniclina na dose de 1 mg duas vezes ao dia é a náusea (19,20). No entanto, a eficácia e a segurança da vareniclina nunca foram testadas em fumantes diabéticos.

Portanto, os pesquisadores planejaram um estudo controlado randomizado para testar a eficácia e segurança de um programa de cessação do tabagismo com tartarato de vareniclina 1 mg BID em indivíduos diabéticos que fumam. Os investigadores levantaram a hipótese de que a cessação do tabagismo com vareniclina poderia estar associada a taxas de abstinência tabágicas semelhantes em comparação com os resultados obtidos na população em geral. Dado que uma melhor compreensão dos preditores da cessação tabágica (p. sexo, idade de início do tabagismo, tentativas anteriores de parar, teste de dependência de nicotina de Fagerstrom (FTND), motivação, depressão, ansiedade, ambiente social/familiar etc.) conhecido sobre esses preditores em diabéticos, o papel de diferentes preditores de abstinência no final do estudo também será examinado.

OBJETIVOS DO ESTUDO Este estudo destina-se a avaliar a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com vareniclina para cessação do tabagismo.

Objetivo primário: Comparar a vareniclina ao placebo para a eficácia da cessação do tabagismo 12 semanas após o tratamento (ou seja, na semana 24) em fumantes diabéticos

Objetivo co-primário: Comparar a vareniclina ao placebo para eficácia e segurança na cessação do tabagismo 1 semana após o tratamento (ou seja, na semana 13) em fumantes diabéticos

Objetivos secundários: 1) Comparar a vareniclina ao placebo para a eficácia da cessação do tabagismo após o tratamento na semana 52; 2) Comparar a vareniclina com o placebo quanto aos efeitos sobre o ganho de peso em participantes que pararam de fumar com sucesso; 3) Comparar os resultados diabéticos em desistentes vs recaídas na semana 24 e na semana 52; 4) Examine os preditores de abstinência na semana 24 e na semana 52; 5) Resuma os dados de segurança para 12 semanas de tratamento com vareniclina ou placebo.

MÉTODOS

Desenho do estudo O estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a eficácia e segurança de vareniclina 1 mg BID em comparação com placebo para parar de fumar em fumantes diabéticos. A duração do tratamento ativo será de 12 semanas e os participantes serão acompanhados na fase sem tratamento por mais 12 semanas (24 semanas). Este estudo clínico tem um componente de pesquisa opcional para prolongar o acompanhamento na fase sem tratamento por um ano inteiro (52 semanas). Preditores de abstinência ao final do estudo também serão examinados.

Horário do estudo Os sujeitos terão consultas em ambiente ambulatorial. Os fluxogramas nos Apêndices A e B descrevem os procedimentos a serem realizados em cada visita.

Visita de triagem As atividades a serem realizadas durante a visita de triagem estão detalhadas no Apêndice A. Na visita de triagem, os critérios de inclusão/exclusão serão revistos. A visita inicial será cancelada se os critérios de inclusão/exclusão, incluindo resultados laboratoriais, não forem atendidos antes da visita inicial. A visita inicial ocorrerá não menos que 3 dias e não mais que 2 semanas após a visita de triagem, dando tempo para que os resultados do laboratório voltem.

Visita de linha de base As atividades a serem realizadas durante a visita de linha de base estão detalhadas no Apêndice A. Os critérios de inclusão/exclusão serão revisados ​​novamente. Na visita inicial, os participantes serão instruídos sobre como se preparar para parar de fumar e definir uma data-alvo para parar (TQD), que será planejada para coincidir com a visita da Semana 1. Também na visita inicial, cada participante será designado aleatoriamente para vareniclina 1 mg BID + aconselhamento ou placebo combinado + aconselhamento. Funcionários qualificados do centro administrarão o medicamento do estudo e fornecerão instruções de dosagem. Os participantes serão fornecidos aproximadamente. 10 minutos de aconselhamento, de acordo com as diretrizes da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Os fumantes diabéticos serão submetidos aos seus cuidados habituais ao longo do estudo.

Visitas da semana 1 a 12 Os indivíduos retornarão para visitas à clínica após a visita inicial nas 12 semanas seguintes nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12. Semana 1 Data prevista de saída (visita TQD), as visitas ocorrerão dentro de 3 dias a partir da data de cada visita agendada. Os indivíduos tentarão parar na data prevista para parar na visita da Semana 1. A tentativa de parar deve ocorrer na manhã anterior à visita clínica naquele dia, de modo que o último cigarro do sujeito antes da tentativa de parar seja antes da meia-noite da noite anterior à visita da Semana 1. Os indivíduos serão chamados 3 dias após a data prevista para parar de fumar (TQD+3) para serem lembrados da participação no estudo e receberem apoio para a tentativa de parar de fumar. Esses contatos não devem durar mais de 5 minutos e o aconselhamento seguirá as diretrizes da AHRQ. As atividades a serem realizadas durante essas visitas estão detalhadas no Anexo A. Em cada visita, os participantes serão fornecidos aproximadamente. 10 minutos de aconselhamento. O medicamento do estudo será dispensado por pessoal qualificado de acordo com o plano ilustrado no Apêndice A. Qualquer medicamento do estudo não utilizado deve ser devolvido à clínica em cada visita ou após o término antecipado. Todos os indivíduos completarão a fase de tratamento após 12 semanas de participação. Após a conclusão da visita da Semana 12, os indivíduos continuarão na fase de acompanhamento sem tratamento do protocolo (consulte o Apêndice B). Os indivíduos que não concluírem a visita da Semana 12 não serão elegíveis para continuar. Se um sujeito descontinuar o medicamento do estudo antes da visita da semana 12, o sujeito pode continuar a participação no estudo, desde que conclua as visitas agendadas restantes até a semana 12. Apenas os indivíduos que concluírem a visita da semana 12 serão elegíveis para continuar na fase de acompanhamento sem tratamento do protocolo.

Acompanhamento sem tratamento (semanas 13 a 52) Os indivíduos retornarão para visitas à clínica na semana 24, semana 36, ​​semana 44 e semana 52. As atividades a serem realizadas durante essas visitas estão detalhadas no Anexo B.

População do estudo O estudo incluirá aproximadamente 150 indivíduos em cada um dos 2 grupos de tratamento (fármaco ativo e placebo correspondente), para um total de aproximadamente 300 indivíduos.

ESTUDAR TRATAMENTOS

Alocação para o tratamento do estudo Os fumantes diabéticos agendados para a consulta inicial no centro de cessação do tabagismo (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) obterão seus números progressivos de identificação e as atribuições dos medicamentos do estudo. A randomização será realizada em blocos permutados de seis.

Formulação e embalagem Os suprimentos de vareniclina serão comprimidos de 0,5 mg e fornecidos em blisters.

Administração O tratamento começará no dia seguinte à consulta inicial. Os indivíduos tomarão um total de 1 comprimido por dia durante os primeiros 3 dias do período de dosagem. A dosagem irá então aumentar nos 4 dias seguintes para 2 comprimidos por dia, 1 de manhã (o primeiro comprimido de vareniclina às cegas) e 1 à noite (o segundo comprimido de vareniclina às cegas). A dosagem aumentará então para 4 comprimidos por dia, 2 pela manhã (os primeiros 2 comprimidos cegos de vareniclina) e 2 à noite (os segundos 2 comprimidos cegos de vareniclina) para o restante do estudo. Todos os sujeitos devem dosar a medicação do estudo no dia da visita da Semana 1 na manhã anterior à visita. A DOSAGEM DEVE OCORRER COM 240 ML DE ÁGUA E RECOMENDA-SE QUE OS INDIVÍDUOS COMAM ANTES DA DOSAGEM. Deve haver pelo menos 8 horas entre a administração da manhã e a noite.

Os Sujeitos de Conformidade devolverão os cartões de blister em cada visita programada e um registro de dosagem será registrado.

RELATÓRIO DE SEGURANÇA

Eventos adversos Todos os eventos adversos observados ou voluntários, independentemente do grupo de tratamento ou suspeita de relação causal com o medicamento do estudo, serão registrados. Isso inclui sintomas que se acredita estarem relacionados à abstinência da nicotina. Eventos envolvendo reações adversas a medicamentos, doenças com início durante o estudo ou exacerbações de doenças pré-existentes devem ser registrados. A exacerbação da doença em estudo (diabetes tipo 2) é definida como uma manifestação (sinal ou sintoma) da doença que indica um aumento significativo da gravidade da doença em comparação com a gravidade observada no início do ensaio. Pode incluir o agravamento ou aumento da gravidade dos sinais ou sintomas da doença, aumento da frequência dos sinais e sintomas de uma doença intermitente ou o aparecimento de uma nova manifestação/complicação. A exacerbação de uma doença pré-existente deve ser considerada quando um sujeito requer terapia concomitante nova ou adicional para o tratamento dessa doença durante o estudo. Além disso, alterações clinicamente significativas nos achados do exame físico e achados anormais de testes objetivos (por exemplo, laboratoriais) também devem ser registrados como eventos adversos. Para todos os eventos adversos, o investigador deve buscar e obter informações adequadas tanto para determinar o resultado do evento adverso quanto para avaliar se ele atende aos critérios para classificação como um evento adverso grave. Para todos os eventos adversos, informações suficientes devem ser obtidas pelo investigador para determinar a causalidade do evento adverso (ou seja, medicamento do estudo ou outra doença). O investigador é obrigado a avaliar a causalidade.

Eventos Adversos Graves

Todos os eventos adversos graves (conforme definido abaixo), independentemente do grupo de tratamento ou suspeita de relação com o medicamento do estudo, devem ser relatados imediatamente. Um evento adverso grave é qualquer experiência adversa de medicamento ocorrendo em qualquer dose que:

1. Resulta em morte;
2. É uma ameaça à vida;
3. Resulta em internação hospitalar ou prolongamento de internação já existente;
4. Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa.

Qualquer evento adverso grave ou morte deve ser relatado imediatamente, independentemente das circunstâncias ou causa suspeita, se ocorrer ou chamar a atenção do investigador a qualquer momento durante o estudo até 30 dias após a última administração do medicamento do estudo. Qualquer evento adverso sério que ocorra além de 30 dias após a última administração do medicamento do estudo deve ser imediatamente relatado se houver suspeita de uma relação causal com o medicamento do estudo.

Parâmetros laboratoriais clínicos e resultados anormais de testes laboratoriais

Os resultados de todos os exames laboratoriais exigidos pelo protocolo serão registrados. Todos os testes laboratoriais anormais clinicamente importantes que ocorrerem durante o estudo serão repetidos em intervalos apropriados até que retornem à linha de base ou a um nível considerado aceitável pelo investigador ou até que seja feito um diagnóstico que os explique. Os critérios para determinar se um resultado de teste laboratorial anormal deve ser relatado como um evento adverso são os seguintes:

1. O resultado do teste está associado a sintomas acompanhantes e/ou
2. O resultado do teste requer testes de diagnóstico adicionais ou intervenção médica/cirúrgica e/ou
3. O resultado do teste leva a uma mudança na dosagem do estudo ou descontinuação do estudo, tratamento medicamentoso concomitante adicional significativo ou outra terapia e/ou
4. O resultado do teste leva a qualquer um dos resultados incluídos na definição de um evento adverso grave e/ou
5. O resultado do teste é considerado um evento adverso pelo investigador.

Os seguintes testes serão realizados na triagem e nas visitas iniciais: química do sangue (incluindo sódio, potássio, cloreto, BUN, creatinina, glicose, SGOT, SGPT, LDH, fosfatase alcalina, bilirrubina total, colesterol e triglicerídeos) e hemograma completo . No caso de anormalidades clinicamente significativas, amostras de urina serão enviadas para análise de urina. Além disso, os seguintes testes laboratoriais adicionais serão realizados na triagem, linha de base, semana 13, semana 24 e semana 52 (HbA1c, glicose em jejum, colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, insulinemia, relação albumina para creatinina e creatinina plasmática) .

Achados anormais do exame físico Alterações clinicamente significativas, no julgamento do investigador, nos achados do exame físico (anormalidades) serão registradas como eventos adversos.

ANÁLISE DE DADOS/MÉTODOS ESTATÍSTICOS

Determinação do Tamanho da Amostra O cálculo do tamanho da amostra para este Ensaio Clínico Randomizado, com base nas taxas de sucesso do nosso estudo anterior de cessação do tabagismo (23), indica que 138 indivíduos deverão ter 80% de poder com teste bilateral de nível de significância de 0,05 para detectar uma diferença de pelo menos 20% na taxa de abandono (24 semanas CQR) entre os grupos de tratamento. Permitindo uma taxa de atrito conservadora de aproximadamente 50%, o número alvo de participantes será aumentado para um total de 300.

Métodos de análise Os dados de linha de base, demográficos e de segurança serão listados para todos os grupos de tratamento. Estatísticas resumidas serão fornecidas para cada grupo de tratamento. O teste T de Student será usado para comparar valores médios de variáveis ​​contínuas em ambos os grupos de intervenção, enquanto o teste Qui-quadrado será usado para comparar diferenças entre variáveis ​​categóricas. Os endpoints secundários serão analisados ​​usando procedimentos semelhantes aos descritos acima para o endpoint primário. A regressão logística multivariada será usada para identificar preditores independentes associados à abstinência na semana 24 e na semana 52.