Skuteczność i bezpieczeństwo rzucania palenia za pomocą winianu warenikliny u palaczy z cukrzycą: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

WSTĘP

Palenie papierosów szkodzi niemal każdemu układowi ludzkiego organizmu, powodując w ten sposób szeroki wachlarz chorób, z których wiele jest śmiertelnych. W szczególności choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są najważniejszą przyczyną śmierci osób palących (1). Zarówno cukrzyca, jak i palenie papierosów są dobrze znanymi czynnikami ryzyka rozwoju CVD i zakrzepicy miażdżycowej (2,3). Obecnie uznaje się, że dysfunkcja komórek śródbłonka i aktywacja krzepnięcia nie wykluczają cukrzycy. Palenie papierosów wiąże się również ze zmianami czynnościowymi śródbłonka i stanem nadkrzepliwości (4). Prawdopodobne jest, że za obserwowany przyspieszony przebieg powikłań naczyniowych u chorych na cukrzycę, którzy palą papierosy, może odpowiadać połączone szkodliwe działanie wysokiego stężenia glukozy we krwi wraz z dymem tytoniowym.

Wyniki zarówno badań przekrojowych, jak i prospektywnych wydają się potwierdzać tę tezę, konsekwentnie wykazując zwiększone ryzyko zachorowalności i przedwczesnej śmierci związane z rozwojem chorób mikro- i makronaczyniowych w wyniku połączenia palenia tytoniu i cukrzycy. Istnieją dowody na to, że palenie zwiększa ryzyko choroby wieńcowej w cukrzycy typu 2 (5,6). Na przykład w prospektywnej kohorcie 7401 pielęgniarek z cukrzycą typu 2 stwierdzono, że palenie papierosów jest silnie związane z ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (CHD), a ryzyko to wzrasta wraz z liczbą wypalanych dziennie papierosów (7). Na podstawie danych uzyskanych od 4540 pacjentów z cukrzycą typu 2, objętych badaniem UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), wykazano, że palenie zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet z cukrzycą typu 2. Oszacowany współczynnik ryzyka (RR) wystąpienia śmiertelnego lub niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego lub nagłego zgonu związanego z paleniem wyniósł 1,35 (8). Palenie zwiększa również ryzyko udaru (9). W oparciu o pacjentów z cukrzycą typu 2 włączonych do UKPDS, modele matematyczne uwzględniające główne zmienne zakłócające (w tym wiek, płeć, migotanie przedsionków itp.) oszacowały, że niepalący mężczyzna w wieku 67 lat miałby 6,9% prawdopodobieństwo udar w ciągu 5 lat w porównaniu z 10,5% prawdopodobieństwem dla palącego mężczyzny w tym samym wieku (10). Co więcej, kilka badań wykazało, że palenie sprzyja powstawaniu i postępowi nefropatii w cukrzycy typu 2 (11-13). W analizie regresji logistycznej badającej związki między płcią, wiekiem, stadium nefropatii, paleniem tytoniu, liczbą paczuszek papierosów, nadciśnieniem, cholesterolem całkowitym, trójglicerydami, hemoglobiną glikowaną (HbA1c) i ciśnieniem krwi (BP), obecnym i dawnym paleniem (P = 0,0012) i liczba paczkolat (P = 0,011) okazały się największymi predyktorami progresji nefropatii (12). Wykazano również, że palenie zaostrza markery niewydolności nerek w tej populacji, takie jak mikroalbuminuria (14). Ponadto wykazano, że zaprzestanie palenia zmniejsza postępujące uszkodzenie nerek w porównaniu z kontynuacją palenia w cukrzycy typu 2 (14).

Ponieważ rozpowszechnienie palenia wśród osób z cukrzycą pozostaje podwyższone [15], zmniejszenie ekspozycji na wyroby tytoniowe jest koniecznością zdrowia publicznego również dla osób z cukrzycą. Co więcej, najnowsze amerykańskie wytyczne kliniczne dotyczące leczenia uzależnienia od tytoniu (2008) wymieniają cukrzycę wraz z innymi współistniejącymi schorzeniami jako grupę docelową leczenia rzucania palenia, ze względu na zwiększone ryzyko zdrowotne związane z tą chorobą i paleniem (16). . Należy również zauważyć, że spośród wszystkich znanych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. podwyższonego poziomu glikemii, podwyższonego poziomu cholesterolu, wysokiego wskaźnika masy ciała) palenie wydaje się być najbardziej istotne dla zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w tej populacji pacjentów. Parametry zarządzania ryzykiem CVD, które obejmują zaprzestanie palenia, mogą zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność bardziej niż zaostrzenie kontroli glikemii (17,18).

Co zaskakujące, w literaturze dostępnych jest niewiele danych na temat interwencji w rzucaniu palenia w tej konkretnej grupie chorób. Nie można również znaleźć konkretnych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa nowego wsparcia farmakologicznego dla palaczy z cukrzycą. Wareniklina jest częściowym agonistą nikotynowego receptora acetylocholiny α4β2, który powoduje częściową stymulację, jednocześnie kompetycyjnie hamując wiązanie nikotyny. Niedawno randomizowane, kontrolowane badania kliniczne wykazały, że wareniklina w dawce 1 mg dwa razy dziennie jest lepsza od placebo w rzucaniu palenia (19-21). Wareniklina wydaje się być również bardziej skuteczna niż bupropion o przedłużonym uwalnianiu (19). Dane z tych badań wskazują, że najczęstszym działaniem niepożądanym przypisywanym wareniklinie w dawce 1 mg dwa razy dziennie są nudności (19,20). Jednak skuteczność i bezpieczeństwo warenikliny nigdy nie były badane u palaczy z cukrzycą.

Dlatego badacze zaprojektowali randomizowane badanie kontrolne w celu sprawdzenia skuteczności i bezpieczeństwa programu rzucania palenia z zastosowaniem winianu warenikliny w dawce 1 mg dwa razy na dobę u osób z cukrzycą, które palą. Badacze postawili hipotezę, że zaprzestanie palenia za pomocą warenikliny może wiązać się z podobnymi wskaźnikami abstynencji nikotynowej w porównaniu z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej. Biorąc pod uwagę, że lepsze zrozumienie predyktorów zaprzestania palenia (np. płeć, wiek rozpoczęcia palenia, wcześniejsze próby rzucenia palenia, test Fagerstroma na uzależnienie od nikotyny (FTND), motywacja, depresja, lęk, środowisko społeczne/rodzinne itp.) wiadomo o tych predyktorach u diabetyków, zbadana zostanie również rola różnych predyktorów abstynencji pod koniec badania.

CELE BADANIA Niniejsze badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności 12-tygodniowego leczenia warenikliną w celu zaprzestania palenia.

Główny cel: porównanie warenikliny z placebo pod kątem skuteczności rzucania palenia 12 tygodni po leczeniu (tj. w 24. tygodniu) u palaczy z cukrzycą

Drugi cel główny: porównanie warenikliny z placebo w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa rzucania palenia 1 tydzień po leczeniu (tj. w 13. tygodniu) u palaczy z cukrzycą

Cele drugorzędne: 1) Porównanie warenikliny z placebo pod względem skuteczności rzucania palenia po leczeniu w 52. tygodniu; 2) Porównanie warenikliny z placebo pod kątem wpływu na przyrost masy ciała u uczestników, którym udało się rzucić palenie; 3) Porównanie wyników leczenia cukrzycy u osób rezygnujących z cukrzycy w porównaniu z osobami z nawrotem choroby w 24. i 52. tygodniu; 4) Zbadaj predyktory abstynencji w 24 i 52 tygodniu; 5) Podsumuj dane dotyczące bezpieczeństwa dla 12 tygodni leczenia warenikliną lub placebo.

METODY

Projekt badania Badanie jest randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa warenikliny w dawce 1 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w rzucaniu palenia u palaczy z cukrzycą. Czas trwania aktywnego leczenia wyniesie 12 tygodni, a uczestnicy będą obserwowani w fazie bez leczenia przez dodatkowe 12 tygodni (punkt czasowy 24 tygodnie). To badanie kliniczne zawiera opcjonalny komponent badawczy, aby przedłużyć obserwację w fazie bez leczenia o cały rok (punkt czasowy 52 tygodni). Zbadane zostaną również predyktory abstynencji na koniec badania.

Harmonogram badań Osoby badane będą odbywały wizyty w warunkach ambulatoryjnych. Schematy blokowe w Załączniku A i B opisują procedury, które należy wykonać podczas każdej wizyty.

Wizyta przesiewowa Czynności, które należy przeprowadzić podczas wizyty przesiewowej, wyszczególniono w Załączniku A. Podczas wizyty przesiewowej zostaną zweryfikowane kryteria włączenia/wyłączenia. Wizyta wyjściowa zostanie anulowana, jeśli kryteria włączenia/wyłączenia, w tym wyniki badań laboratoryjnych, nie zostaną spełnione przed wizytą wyjściową. Wizyta wyjściowa odbędzie się nie krócej niż 3 dni i nie więcej niż 2 tygodnie po wizycie przesiewowej, dając czas na uzyskanie wyników laboratoryjnych.

Wizyta wyjściowa Czynności, które należy przeprowadzić podczas wizyty podstawowej, są szczegółowo opisane w Załączniku A. Kryteria włączenia/wyłączenia zostaną ponownie przeanalizowane. Podczas wizyty początkowej uczestnicy zostaną poinstruowani, jak przygotować się do rzucenia palenia i ustalić docelową datę rzucenia palenia (TQD), która zostanie zaplanowana tak, aby zbiegła się z wizytą w tygodniu 1. Również podczas wizyty wyjściowej każdy uczestnik zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej wareniklinę w dawce 1 mg dwa razy na dobę + poradnictwo lub dopasowane placebo + poradnictwo. Wykwalifikowany personel ośrodka wyda badany lek i udzieli instrukcji dotyczących dawkowania. Uczestnicy otrzymają ok. 10 minut porady, zgodnie z wytycznymi Agencji Badań i Jakości Opieki Zdrowotnej (AHRQ). Palacze z cukrzycą będą poddani zwykłej opiece podczas całego badania.

Wizyty od 1 do 12 tygodnia Pacjenci wrócą na wizyty do kliniki po wizycie wyjściowej w ciągu następnych 12 tygodni w tygodniach 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12. Tydzień 1 Docelowa data zakończenia (wizyta TQD), wizyty będą miały miejsce w ciągu 3 dni od każdej zaplanowanej daty wizyty. Osoby badane będą próbowały rzucić palenie w docelowym dniu rzucenia palenia podczas wizyty w tygodniu 1. Próba rzucenia palenia powinna mieć miejsce rano przed wizytą w klinice tego dnia, tak aby ostatni papieros podmiotu przed próbą rzucenia palenia miał miejsce przed północą w nocy poprzedzającej wizytę w Tygodniu 1. Pacjenci zostaną wezwani 3 dni po docelowej dacie rzucenia palenia (TQD+3), aby przypomnieć im o udziale w badaniu i otrzymać wsparcie w próbie rzucenia palenia. Kontakty te nie powinny trwać dłużej niż 5 minut, a poradnictwo będzie zgodne z wytycznymi AHRQ. Czynności, które należy wykonać podczas tych wizyt, zostały wyszczególnione w Załączniku A. Podczas każdej wizyty uczestnicy otrzymają ok. 10 minut porady. Badany lek będzie wydawany przez wykwalifikowany personel zgodnie z planem przedstawionym w Załączniku A. Niewykorzystany badany lek należy zwrócić do kliniki podczas każdej wizyty lub po wcześniejszym zakończeniu. Wszyscy uczestnicy zakończą fazę leczenia po 12 tygodniach uczestnictwa. Po zakończeniu wizyty w 12. tygodniu pacjenci będą kontynuować fazę kontrolną protokołu bez leczenia (patrz Załącznik B). Pacjenci, którzy nie ukończą wizyty w tygodniu 12, nie będą mogli kontynuować. Jeśli pacjent przerwie badanie leku przed wizytą w 12. tygodniu, może kontynuować udział w badaniu, o ile ukończy pozostałe zaplanowane wizyty do 12. tygodnia. Tylko pacjenci, którzy odbyli wizytę w 12. tygodniu, będą mogli kontynuować nieleczoną fazę kontrolną protokołu.

Kontrola niezwiązana z leczeniem (tygodnie od 13 do 52) Pacjenci wrócą na wizyty w klinice w 24, 36, 44 i 52 tygodniu. Czynności, które należy przeprowadzić podczas tych wizyt, wyszczególniono w Załączniku B.

Populacja badana Do badania zostanie włączonych około 150 pacjentów w każdej z 2 grup leczenia (lek aktywny i dopasowane placebo), w sumie około 300 pacjentów.

ZABIEGI STUDIUJĄCE

Przydział do leczenia w badaniu Palacze z cukrzycą, którzy zarezerwowali wizytę wyjściową w ośrodku rzucania palenia (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso), otrzymają swoje progresywne numery identyfikacyjne i przydział badanego leku. Randomizacja zostanie przeprowadzona w permutowanych blokach po sześć.

Formulacja i opakowanie Dostawy warenikliny będą miały moc tabletek 0,5 mg i będą dostarczane w blistrach.

Podawanie Leczenie rozpocznie się następnego dnia po wizycie wyjściowej. Pacjenci będą przyjmować w sumie 1 tabletkę dziennie przez pierwsze 3 dni okresu dawkowania. Dawkowanie będzie następnie zwiększane przez następne 4 dni do 2 tabletek dziennie, 1 rano (pierwsza zaślepiona tabletka warenikliny) i 1 wieczorem (druga zaślepiona tabletka warenikliny). Następnie dawka zostanie zwiększona do 4 tabletek dziennie, 2 rano (pierwsze 2 zaślepione tabletki warenikliny) i 2 wieczorem (drugie 2 zaślepione tabletki warenikliny) przez pozostałą część badania. Wszystkim pacjentom należy podawać badany lek w dniu wizyty w tygodniu 1 rano przed wizytą. DOZOWANIE NALEŻY WYKONAĆ Z 240 ML WODY I ZALECA SIĘ, ABY PRZED DAWKOWANIEM PRZED PODANIEM PRZED PODANIEM ZALECA SIĘ ZJEDZENIE. Pomiędzy porannym i wieczornym podaniem dawki musi upłynąć co najmniej 8 godzin.

Podmioty Zgodności zwrócą karty blistrowe podczas każdej zaplanowanej wizyty i zapis dawkowania zostanie odnotowany.

RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA

Zdarzenia niepożądane Wszystkie zaobserwowane lub dobrowolnie zgłoszone zdarzenia niepożądane, niezależnie od grupy leczenia lub podejrzewanego związku przyczynowego z badanym lekiem, zostaną zarejestrowane. Obejmuje to objawy uważane za związane z odstawieniem nikotyny. Należy odnotować zdarzenia związane z niepożądanymi reakcjami na lek, chorobami rozpoczynającymi się w trakcie badania lub zaostrzeniami wcześniej istniejących chorób. Zaostrzenie badanej choroby (cukrzyca typu 2) definiuje się jako manifestację (oznakę lub objaw) choroby, która wskazuje na znaczny wzrost ciężkości choroby w porównaniu z ciężkością odnotowaną na początku badania. Może to obejmować pogorszenie lub nasilenie objawów przedmiotowych lub podmiotowych choroby, zwiększenie częstości objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby przerywanej lub pojawienie się nowego objawu/powikłania. Należy wziąć pod uwagę zaostrzenie wcześniej istniejącej choroby, gdy pacjent wymaga nowej lub dodatkowej terapii towarzyszącej w celu leczenia tej choroby podczas badania. Ponadto jako zdarzenia niepożądane należy również rejestrować klinicznie istotne zmiany w wynikach badania fizykalnego i nieprawidłowe wyniki badań obiektywnych (np. laboratoryjnych). W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych badacz musi dążyć i uzyskać informacje odpowiednie zarówno do ustalenia wyniku zdarzenia niepożądanego, jak i do oceny, czy spełnia ono kryteria klasyfikacji jako poważne zdarzenie niepożądane. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych badacz powinien uzyskać wystarczające informacje, aby określić związek przyczynowy zdarzenia niepożądanego (tj. badanego leku lub innej choroby). Od badacza wymaga się oceny związku przyczynowego.

Poważne zdarzenia niepożądane

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (zgodnie z definicją poniżej), niezależnie od grupy leczonej lub podejrzewanego związku z badanym lekiem, należy natychmiast zgłaszać. Poważnym zdarzeniem niepożądanym jest każde niepożądane działanie leku występujące przy dowolnej dawce, które:

1. Powoduje śmierć;
2. zagraża życiu;
3. Skutkuje hospitalizacją pacjenta lub przedłużeniem istniejącej hospitalizacji;
4. Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność.

Każde poważne zdarzenie niepożądane lub zgon należy zgłosić natychmiast, niezależnie od okoliczności lub podejrzewanej przyczyny, jeśli wystąpią lub zwrócą na nie uwagę badacza w dowolnym momencie badania przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Każde poważne zdarzenie niepożądane występujące po upływie 30 dni od ostatniego podania badanego leku należy niezwłocznie zgłaszać, jeśli podejrzewa się związek przyczynowy z badanym lekiem.

Kliniczne parametry laboratoryjne i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki wszystkich badań laboratoryjnych wymaganych protokołem zostaną zapisane. Wszystkie istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych występujące podczas badania będą powtarzane w odpowiednich odstępach czasu, aż powrócą do wartości wyjściowych lub do poziomu uznanego za akceptowalny przez badacza lub do postawienia diagnozy, która je wyjaśnia. Kryteria określające, czy nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego powinien zostać zgłoszony jako zdarzenie niepożądane, są następujące:

1. Wynik testu jest związany z objawami towarzyszącymi i/lub
2. Wynik testu wymaga dodatkowych badań diagnostycznych lub interwencji medycznej/chirurgicznej i/lub
3. Wynik testu prowadzi do zmiany dawkowania w badaniu lub przerwania badania, znacznego dodatkowego jednoczesnego leczenia farmakologicznego lub innej terapii i/lub
4. Wynik testu prowadzi do któregokolwiek z wyników zawartych w definicji poważnego zdarzenia niepożądanego i/lub
5. Wynik testu jest uważany przez badacza za zdarzenie niepożądane.

Podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych zostaną wykonane następujące badania: biochemia krwi (w tym sód, potas, chlorki, BUN, kreatynina, glukoza, SGOT, SGPT, LDH, fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, cholesterol i triglicerydy) oraz pełna morfologia krwi . W przypadku istotnych klinicznie nieprawidłowości próbki moczu zostaną wysłane do badania moczu. Ponadto następujące dodatkowe badania laboratoryjne zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego, w punkcie wyjściowym, w 13., 24. i 52. tygodniu (HbA1c, glukoza na czczo, cholesterol całkowity, HDL, LDL, trójglicerydy, insulinemia, stosunek albumin do kreatyniny i kreatynina w osoczu) .

Nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego Klinicznie istotne zmiany, w ocenie badacza, w wynikach badania fizykalnego (nieprawidłowości) będą rejestrowane jako zdarzenia niepożądane.

ANALIZA DANYCH/METODY STATYSTYCZNE

Określenie wielkości próby Obliczenie wielkości próby dla tego randomizowanego badania klinicznego, oparte na wskaźnikach skutecznego rzucenia palenia z naszego poprzedniego badania rzucania palenia (23), wskazuje, że 138 osób będzie musiało mieć 80% mocy z dwustronnym testem poziomu istotności 0,05, aby wykryć różnicę co najmniej 20% odsetka rzucania palenia (24-tygodniowy CQR) między grupami terapeutycznymi. Przy założeniu konserwatywnego wskaźnika rezygnacji na poziomie około 50%, docelowa liczba uczestników zostanie zwiększona do łącznie 300.

Metody analizy Dane wyjściowe, demograficzne i dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną wymienione dla wszystkich grup terapeutycznych. Statystyki podsumowujące zostaną dostarczone dla każdej grupy leczenia. Test T-Studenta zostanie wykorzystany do porównania średnich wartości zmiennych ciągłych w obu grupach interwencji, podczas gdy test Chi-kwadrat zostanie użyty do porównania różnic między zmiennymi kategorycznymi. Drugorzędowe punkty końcowe zostaną przeanalizowane przy użyciu procedur podobnych do opisanych powyżej dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Wielowymiarowa regresja logistyczna zostanie wykorzystana do zidentyfikowania niezależnych predyktorów związanych z abstynencją w 24 i 52 tygodniu.