Werkzaamheid en veiligheid van stoppen met roken met vareniclinetartraat bij diabetische rokers: (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INVOERING

Het roken van sigaretten schaadt bijna elk systeem van het menselijk lichaam en veroorzaakt zo een breed scala aan ziekten, waarvan vele dodelijk zijn. Met name hart- en vaatziekten (HVZ) zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij rokers (1). Zowel diabetes mellitus als het roken van sigaretten zijn bekende risicofactoren voor het ontstaan ​​van HVZ en atherotrombose (2,3). Het wordt nu erkend dat disfunctie van endotheelcellen en stollingsactivering diabetes niet uitsluiten. Het roken van sigaretten wordt ook in verband gebracht met functionele veranderingen van het endotheel en met hypercoagulabiliteit (4). Het is waarschijnlijk dat de gecombineerde schadelijke effecten van hoge bloedglucose samen met sigarettenrook verantwoordelijk kunnen zijn voor het waargenomen versnelde beloop van vasculaire complicaties bij diabetespatiënten die roken.

Bevindingen van zowel cross-sectionele als prospectieve studies lijken dit idee te ondersteunen door consequent een verhoogd risico op morbiditeit en vroegtijdig overlijden aan te tonen in verband met de ontwikkeling van micro- en macrovasculaire aandoeningen door de combinatie van roken en diabetes. Er zijn aanwijzingen dat roken het risico op coronaire hartziekte bij diabetes type 2 verhoogt (5,6). In een prospectief cohort van 7.401 vrouwelijke verpleegsters met diabetes type 2 bleek bijvoorbeeld dat het roken van sigaretten sterk geassocieerd was met het risico op coronaire hartziekte (CHD) en dit risico nam toe met het aantal sigaretten dat per dag werd gerookt (7). Op basis van gegevens van 4.540 patiënten met type 2-diabetes, gevolgd in de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), bleek roken het risico op coronaire hartziekte te verhogen bij zowel mannen als vrouwen met type 2-diabetes. Het geschatte risicopercentage (RR) van een fataal of niet-fataal MI of plotseling overlijden als gevolg van roken was 1,35 (8). Roken verhoogt ook het risico op een beroerte (9). Op basis van patiënten met diabetes type 2 die deelnamen aan de UKPDS schatten wiskundige modellen, waaronder belangrijke verstorende variabelen (waaronder leeftijd, geslacht, boezemfibrilleren, enz.), dat een niet-rokende man met een huidige leeftijd van 67 jaar een kans van 6,9% zou hebben om een beroerte binnen 5 jaar vergeleken met een kans van 10,5% voor een rokende man van dezelfde leeftijd (10). Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat roken het ontstaan ​​en de progressie van nefropathie bij diabetes type 2 bevordert (11-13). In een logistische regressieanalyse die verbanden onderzoekt tussen geslacht, leeftijd, stadium van nefropathie, rookstatus, aantal sigarettenpakjes, hypertensie, totaal cholesterol, triglyceriden, geglyceerd hemoglobine (HbA1c) en bloeddruk (BP), huidig ​​en vroeger roken (P = 0,0012) en het aantal pakjaren (P = 0,011) bleken de grootste voorspellers te zijn van de progressie van nefropathie (12). Van roken is ook aangetoond dat het markers van nierfalen in deze populatie verergert, zoals microalbuminurie (14). Bovendien is aangetoond dat stoppen met roken de progressieve schade aan de nieren vermindert in vergelijking met doorgaan met roken bij diabetes type 2 (14).

Omdat de prevalentie van roken onder mensen met diabetes hoog blijft (15), is het verminderen van de blootstelling aan tabaksproducten een noodzaak voor de volksgezondheid, ook voor mensen met diabetes. Bovendien vermelden de meest recente Amerikaanse klinische richtlijnen voor de behandeling van tabaksverslaving (2008) diabetes, samen met andere comorbide medische aandoeningen, als een doelgroep voor stoppen met roken-behandelingen, vanwege de verhoogde gezondheidsrisico's die gepaard gaan met deze ziekte en roken (16) . Er moet ook worden opgemerkt dat van alle bekende beïnvloedbare cardiovasculaire risicofactoren (bijv. verhoogde glykemische niveaus, verhoogde cholesterolwaarden, hoge Body Mass Index) roken het meest relevant lijkt te zijn voor de vermindering van morbiditeit en mortaliteit in deze patiëntenpopulatie. Risicomanagementparameters van HVZ, waaronder stoppen met roken, kunnen de morbiditeit en mortaliteit meer verminderen dan het aanscherpen van de glykemische controle (17,18).

Verrassend genoeg zijn er in de literatuur weinig gegevens beschikbaar over interventies om te stoppen met roken voor deze specifieke ziektegroep. Ook is er geen specifieke informatie gevonden over de werkzaamheid en veiligheid van nieuwe farmacologische ondersteuning voor rokers met diabetes. Varenicline is een gedeeltelijke agonist van de α4β2-nicotine-acetylcholinereceptor die gedeeltelijke stimulatie veroorzaakt terwijl het competitief de nicotinebinding remt. Onlangs hebben gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken aangetoond dat varenicline in een dosering van 1 mg tweemaal daags superieur is aan placebo bij het stoppen met roken (19-21). Varenicline lijkt ook effectiever te zijn dan bupropion met vertraagde afgifte (19). Gegevens uit deze onderzoeken geven aan dat de meest voorkomende bijwerking die wordt toegeschreven aan varenicline bij een dosis van 1 mg tweemaal daags misselijkheid is (19,20). De werkzaamheid en veiligheid van varenicline is echter nooit getest bij diabetische rokers.

Daarom ontwierpen de onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid te testen van een programma om te stoppen met roken met vareniclinetartraat 1 mg tweemaal daags bij diabetespatiënten die roken. De onderzoekers stelden de hypothese dat stoppen met roken met varenicline gepaard zou kunnen gaan met vergelijkbare onthoudingspercentages voor roken in vergelijking met de resultaten verkregen bij de algemene bevolking. Aangezien een beter begrip van voorspellers van stoppen met roken (bijv. geslacht, leeftijd bij het beginnen met roken, eerdere stoppogingen, Fagerstrom Test Nicotine Dependence (FTND), motivatie, depressie, angst, sociale/familiale omgeving, etc.) kan nuttig zijn bij het identificeren van potentiële stoppers en waarschijnlijke terugvallers (22) en dat weinig is bekend over deze voorspellers bij diabetici, zal ook de rol van verschillende voorspellers van abstinentie aan het einde van de studie worden onderzocht.

STUDIEDOELSTELLINGEN Deze studie is bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van een behandeling van 12 weken met varenicline voor het stoppen met roken.

Primaire doelstelling: vergelijking van varenicline met placebo voor de werkzaamheid bij het stoppen met roken 12 weken na de behandeling (d.w.z. in week 24) bij diabetische rokers

Co-primaire doelstelling: vergelijking van varenicline met placebo wat betreft werkzaamheid en veiligheid bij het stoppen met roken 1 week na de behandeling (d.w.z. in week 13) bij diabetische rokers

Secundaire doelstellingen: 1) Varenicline vergelijken met placebo wat betreft werkzaamheid bij stoppen met roken na behandeling in week 52; 2) Vergelijk varenicline met placebo voor effecten op gewichtstoename bij deelnemers die met succes stoppen met roken; 3) Vergelijk diabetesuitkomsten bij stoppers versus terugvallers in week 24 en week 52; 4) Onderzoek voorspellers van onthouding in week 24 en in week 52; 5) Vat veiligheidsgegevens samen voor 12 weken behandeling met varenicline of placebo.

METHODEN

Onderzoeksopzet Het onderzoek is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, klinische studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van varenicline 1 mg BID te beoordelen in vergelijking met placebo voor het stoppen met roken bij diabetische rokers. De duur van de actieve behandeling zal 12 weken zijn en de deelnemers zullen gedurende nog eens 12 weken worden gevolgd in de fase zonder behandeling (tijdstip van 24 weken). Deze klinische studie heeft een optionele onderzoekscomponent om de follow-up in de niet-behandelingsfase met een volledig jaar te verlengen (tijdstip van 52 weken). Voorspellers van onthouding aan het einde van de studie zullen ook worden onderzocht.

Studieschema De proefpersonen zullen poliklinisch worden bezocht. De stroomschema's in bijlage A en B beschrijven de procedures die bij elk bezoek moeten worden uitgevoerd.

Screeningsbezoek De activiteiten die tijdens het screeningsbezoek moeten worden uitgevoerd, staan ​​beschreven in bijlage A. Bij het screeningsbezoek worden de in- en uitsluitingscriteria beoordeeld. Het basisbezoek wordt geannuleerd als niet aan de opname-/uitsluitingscriteria, inclusief laboratoriumresultaten, wordt voldaan voorafgaand aan het basisbezoek. Het basisbezoek vindt niet minder dan 3 dagen en niet meer dan 2 weken na het schermbezoek plaats, zodat er tijd is voor laboratoriumresultaten om terug te komen.

Baseline-bezoek De activiteiten die tijdens het baseline-bezoek moeten worden uitgevoerd, staan ​​beschreven in bijlage A. In-/uitsluitingscriteria zullen opnieuw worden beoordeeld. Tijdens het basisbezoek zullen de deelnemers worden geïnstrueerd over hoe ze zich moeten voorbereiden om te stoppen met roken en hoe ze een stopdatum (TQD) moeten vaststellen, die zal worden gepland om samen te vallen met het bezoek in week 1. Ook bij het baselinebezoek wordt elke deelnemer willekeurig toegewezen aan ofwel varenicline 1 mg tweemaal daags + counseling of een gematchte placebo + counseling. Gekwalificeerd locatiepersoneel zal het onderzoeksgeneesmiddel uitdelen en doseringsinstructies geven. De deelnemers worden ongeveer verstrekt. 10 minuten counseling, in overeenstemming met de richtlijnen van het Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Diabetische rokers zullen tijdens het onderzoek aan hun gebruikelijke zorg worden onderworpen.

Bezoeken van week 1 tot 12 Proefpersonen komen terug voor bezoeken aan de kliniek na het basisbezoek gedurende de volgende 12 weken in week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12. Week 1 Streefstopdatum (TQD-bezoek), bezoeken vinden plaats binnen 3 dagen na elke geplande bezoekdatum. De proefpersonen zullen proberen te stoppen op de beoogde stopdatum tijdens het bezoek in week 1. De stoppoging moet plaatsvinden in de ochtend voorafgaand aan het bezoek aan de kliniek die dag, zodat de laatste sigaret van de proefpersoon voorafgaand aan de stoppoging voor middernacht op de avond voorafgaand aan het bezoek in week 1 zal zijn. Proefpersonen worden 3 dagen na de beoogde stopdatum (TQD+3) gebeld om te worden herinnerd aan deelname aan het onderzoek en om ondersteuning te krijgen bij de poging om te stoppen met roken. Deze contacten mogen niet langer dan 5 minuten duren en de begeleiding volgt de AHRQ-richtlijnen. De activiteiten die tijdens deze bezoeken moeten worden uitgevoerd, worden beschreven in bijlage A. Bij elk bezoek krijgen de deelnemers ongeveer informatie. 10 minuten begeleiding. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden verstrekt door gekwalificeerd personeel volgens het schema dat wordt geïllustreerd in bijlage A. Al het ongebruikte onderzoeksgeneesmiddel moet bij elk bezoek of bij vroegtijdige beëindiging worden teruggebracht naar de kliniek. Alle proefpersonen zullen de behandelingsfase voltooien na 12 weken deelname. Na voltooiing van het bezoek in week 12 gaan de proefpersonen verder in de niet-behandelingsfase van het protocol (zie Bijlage B). Proefpersonen die het bezoek in week 12 niet voltooien, komen niet in aanmerking om door te gaan. Als een proefpersoon stopt met het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan het bezoek in week 12, kan de proefpersoon doorgaan met deelname aan het onderzoek zolang hij de resterende geplande bezoeken tot en met week 12 voltooit. Alleen proefpersonen die het bezoek van week 12 voltooien, komen in aanmerking om door te gaan in de fase van follow-up zonder behandeling van het protocol.

Follow-up zonder behandeling (week 13 tot en met 52) ​​Proefpersonen komen terug voor een bezoek aan de kliniek in week 24, week 36, week 44 en week 52. De activiteiten die tijdens deze bezoeken moeten worden uitgevoerd, worden beschreven in bijlage B.

Studiepopulatie De studie zal ongeveer 150 proefpersonen inschrijven in elk van de 2 behandelingsarmen (actief geneesmiddel en gematchte placebo), voor een totaal van ongeveer 300 proefpersonen.

STUDIE BEHANDELINGEN

Toewijzing aan onderzoeksbehandeling Diabetische rokers die geboekt hebben voor het basisbezoek in het centrum voor stoppen met roken (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) zullen hun progressieve identificatienummers en onderzoeksgeneesmiddeltoewijzingen krijgen. Randomisatie zal worden uitgevoerd in gepermuteerde blokken van zes.

Formulering en verpakking Leveringen van varenicline zullen in een sterkte van 0,5 mg tabletten zijn en worden geleverd in blisterkaarten.

Toediening De behandeling begint op de dag na het basisbezoek. De proefpersonen nemen de eerste 3 dagen van de doseringsperiode in totaal 1 tablet per dag. De dosering wordt dan gedurende de volgende 4 dagen verhoogd tot 2 tabletten per dag, 1 in de ochtend (de eerste geblindeerde tablet varenicline) en 1 in de avond (de tweede geblindeerde tablet varenicline). De dosering wordt dan verhoogd tot 4 tabletten per dag, 2 's ochtends (de eerste 2 geblindeerde tabletten varenicline) en 2 's avonds (de tweede 2 geblindeerde tabletten varenicline) voor de rest van het onderzoek. Alle proefpersonen dienen de studiemedicatie te doseren op de dag van het bezoek in week 1 in de ochtend voorafgaand aan het bezoek. DOSERING MOET PLAATSVINDEN MET 240 ML WATER EN HET WORDT AANBEVOLEN DAT ONDERWERPEN VOORAFGAAND AAN DOSERING ETEN. Tussen de ochtend- en avonddosering moet minimaal 8 uur zitten.

Naleving Proefpersonen zullen bij elk geprogrammeerd bezoek blisterkaarten retourneren en er zal een doseringsoverzicht worden bijgehouden.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE

Bijwerkingen Alle waargenomen of vrijwillige bijwerkingen, ongeacht de behandelingsgroep of het vermoedelijke oorzakelijke verband met het onderzoeksgeneesmiddel, worden geregistreerd. Dit omvat symptomen waarvan wordt gedacht dat ze verband houden met ontwenning van nicotine. Gebeurtenissen met bijwerkingen, ziekten die ontstaan ​​tijdens het onderzoek of exacerbaties van reeds bestaande ziekten moeten worden geregistreerd. Exacerbatie van de onderzochte ziekte (diabetes type 2) wordt gedefinieerd als een manifestatie (teken of symptoom) van de ziekte die wijst op een significante toename van de ernst van de ziekte in vergelijking met de ernst die aan het begin van het onderzoek werd opgemerkt. Het kan een verergering of toename van de ernst van tekenen of symptomen van de ziekte zijn, een toename van de frequentie van tekenen en symptomen van een intermitterende ziekte, of het optreden van een nieuwe manifestatie/complicatie. Exacerbatie van een reeds bestaande ziekte moet worden overwogen wanneer een proefpersoon tijdens het onderzoek een nieuwe of aanvullende gelijktijdige therapie nodig heeft voor de behandeling van die ziekte. Bovendien moeten klinisch significante veranderingen in de bevindingen van lichamelijk onderzoek en abnormale objectieve testbevindingen (bijv. laboratoriumonderzoek) ook worden geregistreerd als ongewenste voorvallen. Voor alle ongewenste voorvallen moet de onderzoeker voldoende informatie zoeken en verkrijgen om zowel de uitkomst van de bijwerking te bepalen als om te beoordelen of deze voldoet aan de criteria voor classificatie als een ernstige bijwerking. Voor alle ongewenste voorvallen dient de onderzoeker voldoende informatie te verkrijgen om de oorzakelijkheid van de bijwerking (d.w.z. studiegeneesmiddel of andere ziekte) vast te stellen. De onderzoeker is verplicht om de causaliteit te beoordelen.

Ernstige bijwerkingen

Alle ernstige ongewenste voorvallen (zoals hieronder gedefinieerd) ongeacht de behandelingsgroep of vermoedelijke relatie met het onderzoeksgeneesmiddel moeten onmiddellijk worden gemeld. Een ernstige bijwerking is elke bijwerking die optreedt bij een dosis die:

1. Resulteert in de dood;
2. levensbedreigend is;
3. Resulteert in intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname;
4. Resulteert in een aanhoudende of significante handicap/onbekwaamheid.

Elke ernstige bijwerking of overlijden moet onmiddellijk worden gemeld, onafhankelijk van de omstandigheden of vermoedelijke oorzaak, als deze zich voordoet of onder de aandacht van de onderzoeker komt op enig moment tijdens het onderzoek tot 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Elke ernstige bijwerking die meer dan 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel optreedt, moet onmiddellijk worden gemeld als er een oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel wordt vermoed.

Klinische laboratoriumparameters en abnormale laboratoriumtestresultaten

De resultaten van alle laboratoriumtesten die door het protocol worden vereist, worden geregistreerd. Alle klinisch belangrijke abnormale laboratoriumtests die tijdens het onderzoek plaatsvinden, zullen met gepaste tussenpozen worden herhaald totdat ze terugkeren naar de basislijn of naar een niveau dat door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht, of totdat een diagnose is gesteld die ze verklaart. De criteria om te bepalen of een abnormaal laboratoriumtestresultaat moet worden gerapporteerd als een bijwerking zijn als volgt:

1. Testresultaat wordt geassocieerd met bijbehorende symptomen, en/of
2. Testresultaat vereist aanvullend diagnostisch onderzoek of medische/chirurgische ingreep, en/of
3. Het testresultaat leidt tot een wijziging in de studiedosering of stopzetting van de studie, significante aanvullende gelijktijdige medicamenteuze behandeling of andere therapie, en/of
4. Het testresultaat leidt tot een van de uitkomsten die zijn opgenomen in de definitie van een ernstig ongewenst voorval, en/of
5. Het testresultaat wordt door de onderzoeker als een bijwerking beschouwd.

De volgende tests zullen worden uitgevoerd tijdens de screening- en basislijnbezoeken: bloedchemie (inclusief natrium, kalium, chloride, BUN, creatinine, glucose, SGOT, SGPT, LDH, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, cholesterol en triglyceriden) en volledig bloedbeeld . Bij klinisch significante afwijkingen worden urinemonsters opgestuurd voor urineonderzoek. Bovendien zullen de volgende aanvullende laboratoriumtesten worden uitgevoerd bij screening, baseline, week 13, week 24 en week 52 (HbA1c, nuchtere glucose, totaal cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden, insulinemie, albumine tot creatinine-ratio en plasmacreatinine) .

Abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek Klinisch significante veranderingen, naar het oordeel van de onderzoeker, in bevindingen bij lichamelijk onderzoek (afwijkingen) zullen worden geregistreerd als bijwerkingen.

GEGEVENSANALYSE/STATISTISCHE METHODEN

Bepaling van de steekproefomvang De berekening van de steekproefomvang voor deze gerandomiseerde klinische studie, gebaseerd op de succespercentages bij het stoppen met roken uit ons vorige onderzoek naar stoppen met roken (23), geeft aan dat 138 proefpersonen 80% power moeten hebben met een tweezijdige 0,05 significantieniveautest om een verschil detecteren van ten minste 20% stoppercentage (24 weken CQR) tussen behandelingsgroepen. Rekening houdend met een conservatief verloop van circa 50%, wordt het streefaantal deelnemers verhoogd tot in totaal 300.

Analysemethoden Baseline-, demografische en veiligheidsgegevens worden vermeld voor alle behandelingsgroepen. Samenvattende statistieken zullen worden verstrekt voor elke behandelingsgroep. De student T-test zal worden gebruikt om de gemiddelde waarden van continue variabelen in beide interventiegroepen te vergelijken, terwijl de Chi-kwadraat-test zal worden gebruikt om het verschil tussen categorische variabelen te vergelijken. De secundaire eindpunten zullen worden geanalyseerd met behulp van procedures die vergelijkbaar zijn met die hierboven beschreven voor het primaire eindpunt. Multivariate logistische regressie zal worden gebruikt om onafhankelijke voorspellers te identificeren die verband houden met onthouding in week 24 en in week 52.