Efficacité et innocuité de l'arrêt du tabac avec le tartrate de varénicline chez les fumeurs diabétiques : (DIASMOKE) (DIASMOKE)

INTRODUCTION

Le tabagisme nuit à presque tous les systèmes du corps humain, provoquant ainsi un large éventail de maladies, dont beaucoup sont mortelles. En particulier, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès chez les fumeurs (1). Le diabète sucré et le tabagisme sont des facteurs de risque bien connus pour le développement de maladies cardiovasculaires et d'athérothrombose (2,3). Il est maintenant reconnu que le dysfonctionnement des cellules endothéliales et l'activation de la coagulation ne sont pas exclusifs au diabète. Le tabagisme est également associé à des modifications fonctionnelles de l'endothélium et à un état d'hypercoagulabilité (4). Il est probable que les effets nocifs combinés d'une glycémie élevée et de la fumée de cigarette puissent être responsables de l'évolution accélérée observée des complications vasculaires chez les patients diabétiques qui fument.

Les résultats des études transversales et prospectives semblent étayer cette notion en montrant systématiquement un risque accru de morbidité et de décès prématuré associé au développement de maladies micro- et macro-vasculaires dues à la combinaison du tabagisme et du diabète. Il est prouvé que le tabagisme augmente le risque de maladie coronarienne chez les diabétiques de type 2 (5,6). Par exemple, dans une cohorte prospective de 7 401 infirmières atteintes de diabète de type 2, le tabagisme s'est avéré fortement associé au risque de maladie coronarienne (CHD) et ce risque augmentait avec le nombre de cigarettes fumées par jour (7). D'après les données de 4 540 patients atteints de diabète de type 2 suivis dans le cadre de l'étude prospective britannique sur le diabète (UKPDS), il a été démontré que le tabagisme augmentait le risque de maladie coronarienne chez les hommes et les femmes atteints de diabète de type 2. L'occurrence estimée du taux de risque (RR) d'un IM mortel ou non mortel ou d'une mort subite attribuable au tabagisme était de 1,35 (8). Le tabagisme augmente également le risque d'accident vasculaire cérébral (9). Sur la base de patients atteints de diabète de type 2 inscrits à l'UKPDS, des modèles mathématiques comprenant des variables confusionnelles majeures (dont l'âge, le sexe, la fibrillation auriculaire, etc.) ont estimé qu'un homme non fumeur âgé actuellement de 67 ans aurait une probabilité de 6,9 % de un accident vasculaire cérébral dans les 5 ans contre une probabilité de 10,5 % pour un homme fumeur du même âge (10). Par ailleurs, plusieurs études ont montré que le tabagisme favorise l'apparition et la progression de la néphropathie dans le diabète de type 2 (11-13). Dans une analyse de régression logistique examinant les associations entre le sexe, l'âge, le stade de la néphropathie, le statut tabagique, les années de paquet de cigarettes, l'hypertension, le cholestérol total, les triglycérides, l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et la tension artérielle (TA), le tabagisme actuel et ancien (P = 0,0012) et le nombre de paquets-années (P = 0,011) se sont avérés être les plus grands prédicteurs de la progression de la néphropathie (12). Il a également été démontré que le tabagisme exacerbe les marqueurs de l'insuffisance rénale dans cette population, tels que la microalbuminurie (14). De plus, il a été démontré que l'arrêt du tabac réduit les dommages progressifs aux reins par rapport à la poursuite du tabagisme dans le diabète de type 2 (14).

Étant donné que la prévalence du tabagisme chez les personnes atteintes de diabète reste élevée (15), la diminution de l'exposition aux produits du tabac est un impératif de santé publique également pour les personnes atteintes de diabète. De plus, les directives cliniques américaines les plus récentes pour le traitement de la dépendance au tabac (2008) énumèrent le diabète, ainsi que d'autres conditions médicales comorbides, comme groupe cible pour le traitement de sevrage tabagique, en raison des risques accrus pour la santé associés à cette maladie et au tabagisme (16) . Il convient également de noter que parmi tous les facteurs de risque cardiovasculaire modifiables connus (par exemple, taux glycémique élevé, taux de cholestérol élevé, indice de masse corporelle élevé), le tabagisme semble être le plus pertinent pour la réduction de la morbidité et de la mortalité dans cette population de patients. Les paramètres de gestion des risques de MCV qui incluent l'arrêt du tabac peuvent réduire la morbidité et la mortalité plus que le resserrement du contrôle glycémique (17,18).

Étonnamment, il existe peu de données disponibles dans la littérature sur les interventions de sevrage tabagique pour ce groupe de maladies spécifiques. De plus, aucune information spécifique sur l'efficacité et l'innocuité d'un nouveau support pharmacologique pour les fumeurs atteints de diabète n'a pu être trouvée. La varénicline est un agoniste partiel du récepteur nicotinique de l'acétylcholine α4β2 qui provoque une stimulation partielle tout en inhibant de manière compétitive la liaison à la nicotine. Récemment, des essais cliniques randomisés et contrôlés ont montré que la varénicline à la dose de 1 mg deux fois par jour est supérieure au placebo pour le sevrage tabagique (19-21). La varénicline semble également plus efficace que le bupropion à libération prolongée (19). Les données de ces essais indiquent que l'événement indésirable le plus souvent attribué à la varénicline à une dose de 1 mg deux fois par jour est la nausée (19,20). Cependant, l'efficacité et l'innocuité de la varénicline n'ont jamais été testées chez les fumeurs diabétiques.

Par conséquent, les chercheurs ont conçu une étude contrôlée randomisée pour tester l'efficacité et la sécurité d'un programme de sevrage tabagique avec du tartrate de varénicline 1 mg deux fois par jour chez des sujets diabétiques qui fument. Les investigateurs ont émis l'hypothèse que l'arrêt du tabac avec la varénicline pourrait être associé à des taux d'abstinence tabagique similaires par rapport aux résultats obtenus dans la population générale. Étant donné qu'une meilleure compréhension des prédicteurs du sevrage tabagique (p. le sexe, l'âge au début du tabagisme, les tentatives d'arrêt précédentes, la dépendance à la nicotine du test de Fagerstrom (FTND), la motivation, la dépression, l'anxiété, l'environnement social/familial, etc.) connus sur ces prédicteurs chez les diabétiques, le rôle de différents prédicteurs de l'abstinence à la fin de l'étude sera également examiné.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE Cette étude vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'un traitement de 12 semaines par la varénicline pour le sevrage tabagique.

Objectif principal : Comparer la varénicline à un placebo pour l'efficacité de l'arrêt du tabac 12 semaines après le traitement (c'est-à-dire à la semaine 24) chez les fumeurs diabétiques

Co-objectif principal : Comparer la varénicline à un placebo pour l'efficacité et l'innocuité de l'arrêt du tabac 1 semaine après le traitement (c'est-à-dire à la semaine 13) chez les fumeurs diabétiques

Objectifs secondaires : 1) Comparer la varénicline à un placebo pour l'efficacité de l'arrêt du tabac après le traitement à la semaine 52 ; 2) Comparer la varénicline à un placebo pour les effets sur la prise de poids chez les participants qui ont réussi à arrêter de fumer ; 3) Comparer les résultats du diabète chez les personnes qui cessent de fumer et chez les rechuteurs à la semaine 24 et à la semaine 52 ; 4) Examiner les prédicteurs d'abstinence à la semaine 24 et à la semaine 52 ; 5) Résumez les données de sécurité pour 12 semaines de traitement avec la varénicline ou le placebo.

MÉTHODES

Conception de l'étude L'étude est un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la varénicline 1 mg deux fois par jour par rapport à un placebo pour le sevrage tabagique chez les fumeurs diabétiques. La durée du traitement actif sera de 12 semaines et les participants seront suivis dans la phase de non-traitement pendant 12 semaines supplémentaires (point de 24 semaines). Cette étude clinique comporte une composante de recherche facultative pour prolonger le suivi dans la phase de non-traitement pendant une année complète (point de temps de 52 semaines). Les prédicteurs de l'abstinence à la fin de l'étude seront également examinés.

Calendrier de l'étude Les sujets auront des visites dans une clinique externe. Les organigrammes des annexes A et B décrivent les procédures à suivre à chaque visite.

Visite de sélection Les activités à réaliser pendant la visite de sélection sont détaillées dans l'annexe A. Lors de la visite de sélection, les critères d'inclusion/exclusion seront examinés. La visite de référence sera annulée si les critères d'inclusion/exclusion, y compris les résultats de laboratoire, ne sont pas remplis avant la visite de référence. La visite de référence aura lieu au moins 3 jours et au plus 2 semaines après la visite de sélection, ce qui laissera le temps aux résultats de laboratoire de revenir.

Visite de référence Les activités à réaliser lors de la visite de référence sont détaillées dans l'annexe A. Les critères d'inclusion/exclusion seront revus une fois de plus. Lors de la visite de référence, les participants recevront des instructions sur la façon de se préparer à arrêter de fumer et de fixer une date cible d'arrêt (TQD), qui sera planifiée pour coïncider avec la visite de la semaine 1. Également lors de la visite de référence, chaque participant sera assigné au hasard soit à la varénicline 1 mg deux fois par jour + conseil, soit à un placebo apparié + conseil. Le personnel qualifié du site distribuera le médicament à l'étude et fournira des instructions de dosage. Les participants seront fournis approximativement. 10 minutes de conseil, conformément aux directives de l'Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé (AHRQ). Les fumeurs diabétiques seront soumis à leurs soins habituels tout au long de l'étude.

Visites de la semaine 1 à 12 Les sujets reviendront pour des visites à la clinique après la visite de référence au cours des 12 semaines suivantes aux semaines 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12. Date cible d'arrêt de la semaine 1 (visite TQD), les visites auront lieu dans les 3 jours suivant chaque date de visite prévue. Les sujets tenteront d'arrêter de fumer à la date cible lors de la visite de la semaine 1. La tentative d'arrêt doit avoir lieu le matin avant la visite à la clinique ce jour-là, de sorte que la dernière cigarette du sujet avant la tentative d'arrêt soit avant minuit la veille de la visite de la semaine 1. Les sujets seront appelés 3 jours après la date cible d'arrêt du tabac (TQD + 3) pour se faire rappeler leur participation à l'étude et recevoir un soutien pour la tentative d'arrêt du tabac. Ces contacts ne doivent pas durer plus de 5 minutes et le conseil suivra les directives de l'AHRQ. Les activités à réaliser lors de ces visites sont détaillées dans l'annexe A. A chaque visite, les participants seront fournis approximativement. 10 minutes de conseil. Le médicament à l'étude sera administré par du personnel qualifié conformément au plan illustré à l'annexe A. Tout médicament à l'étude non utilisé doit être retourné à la clinique à chaque visite ou en cas d'arrêt anticipé. Tous les sujets termineront la phase de traitement après 12 semaines de participation. À la fin de la visite de la semaine 12, les sujets continueront dans la phase de suivi sans traitement du protocole (voir l'annexe B). Les sujets qui ne terminent pas la visite de la semaine 12 ne seront pas éligibles pour continuer. Si un sujet interrompt le médicament à l'étude avant la visite de la semaine 12, le sujet peut continuer à participer à l'étude tant qu'il termine les visites programmées restantes jusqu'à la semaine 12. Seuls les sujets ayant terminé la visite de la semaine 12 seront éligibles pour continuer dans la phase de suivi sans traitement du protocole.

Suivi sans traitement (semaines 13 à 52) Les sujets reviendront pour des visites à la clinique à la semaine 24, à la semaine 36, à la semaine 44 et à la semaine 52. Les activités à réaliser lors de ces visites sont détaillées dans l'annexe B.

Population de l'étude L'étude recrutera environ 150 sujets dans chacun des 2 bras de traitement (médicament actif et placebo apparié), pour un total d'environ 300 sujets.

TRAITEMENTS D'ÉTUDE

Allocation au traitement de l'étude Les fumeurs diabétiques inscrits pour la visite de référence au centre de sevrage tabagique (Centro Per la Prevenzione Cura Tabagimso) obtiendront leurs numéros d'identification progressifs et les affectations de médicaments à l'étude. La randomisation sera effectuée en blocs permutés de six.

Formulation et emballage Les fournitures de varénicline seront présentées sous forme de comprimés de 0,5 mg et fournies sous forme de plaquettes alvéolées.

Administration Le traitement commencera le lendemain de la visite de référence. Les sujets prendront un total de 1 comprimé par jour pendant les 3 premiers jours de la période de dosage. La posologie augmentera ensuite pendant les 4 jours suivants à 2 comprimés par jour, 1 le matin (le premier comprimé de varénicline en aveugle) et 1 le soir (le deuxième comprimé de varénicline en aveugle). La posologie augmentera ensuite à 4 comprimés par jour, 2 le matin (les 2 premiers comprimés de varénicline en aveugle) et 2 le soir (les 2 seconds comprimés de varénicline en aveugle) pour le reste de l'étude. Tous les sujets doivent doser le médicament à l'étude le jour de la visite de la semaine 1 le matin avant la visite. LE DOSAGE DOIT SE PRODUIRE AVEC 240 ML D'EAU ET IL EST RECOMMANDÉ QUE LES SUJETS MANGENT AVANT LE DOSAGE. Il doit s'écouler au moins 8 heures entre la prise du matin et celle du soir.

Les sujets de conformité retourneront les cartes alvéolées à chaque visite programmée et un dossier de dosage sera enregistré.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ

Événements indésirables Tous les événements indésirables observés ou signalés, quel que soit le groupe de traitement ou la relation causale suspectée avec le médicament à l'étude, seront enregistrés. Cela inclut les symptômes que l'on pense être liés au sevrage de la nicotine. Les événements impliquant des réactions indésirables aux médicaments, des maladies apparues au cours de l'étude ou des exacerbations de maladies préexistantes doivent être enregistrés. L'exacerbation de la maladie à l'étude (diabète de type 2) est définie comme une manifestation (signe ou symptôme) de la maladie qui indique une augmentation significative de la sévérité de la maladie par rapport à la sévérité constatée au début de l'essai. Il peut s'agir d'une aggravation ou d'une augmentation de la sévérité des signes ou symptômes de la maladie, d'une augmentation de la fréquence des signes et symptômes d'une maladie intermittente ou de l'apparition d'une nouvelle manifestation/complication. L'exacerbation d'une maladie préexistante doit être envisagée lorsqu'un sujet nécessite un traitement concomitant nouveau ou supplémentaire pour le traitement de cette maladie pendant l'essai. En outre, les changements cliniquement significatifs dans les résultats de l'examen physique et les résultats anormaux des tests objectifs (par exemple, de laboratoire) doivent également être enregistrés en tant qu'événements indésirables. Pour tous les événements indésirables, l'investigateur doit rechercher et obtenir des informations adéquates à la fois pour déterminer l'issue de l'événement indésirable et pour évaluer s'il répond aux critères de classification en tant qu'événement indésirable grave. Pour tous les événements indésirables, l'investigateur doit obtenir suffisamment d'informations pour déterminer la causalité de l'événement indésirable (c'est-à-dire le médicament à l'étude ou une autre maladie). L'investigateur est tenu d'évaluer la causalité.

Événements indésirables graves

Tous les événements indésirables graves (tels que définis ci-dessous), quel que soit le groupe de traitement ou la relation suspectée avec le médicament à l'étude, doivent être signalés immédiatement. Un événement indésirable grave est une expérience médicamenteuse indésirable survenant à n'importe quelle dose qui :

1. Entraîne la mort ;
2. Met la vie en danger ;
3. Résultats en hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante ;
4. Entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante.

Tout événement indésirable grave ou décès doit être signalé immédiatement indépendamment des circonstances ou de la cause suspectée s'il se produit ou est porté à l'attention de l'investigateur à tout moment pendant l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Tout événement indésirable grave survenant au-delà de 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude doit être signalé rapidement si une relation causale avec le médicament à l'étude est suspectée.

Paramètres de laboratoire clinique et résultats anormaux des tests de laboratoire

Les résultats de tous les tests de laboratoire requis par le protocole seront enregistrés. Tous les tests de laboratoire anormaux cliniquement importants survenant au cours de l'étude seront répétés à des intervalles appropriés jusqu'à ce qu'ils reviennent soit à la ligne de base, soit à un niveau jugé acceptable par l'investigateur ou jusqu'à ce qu'un diagnostic les expliquant soit posé. Les critères permettant de déterminer si un résultat d'analyse de laboratoire anormal doit être signalé comme un événement indésirable sont les suivants :

1. Le résultat du test est associé aux symptômes qui l'accompagnent et/ou
2. Le résultat du test nécessite des tests de diagnostic supplémentaires ou une intervention médicale/chirurgicale, et/ou
3. Le résultat du test entraîne une modification de la posologie de l'étude ou l'arrêt de l'étude, un traitement médicamenteux concomitant supplémentaire significatif ou une autre thérapie, et/ou
4. Le résultat du test conduit à l'un des résultats inclus dans la définition d'un événement indésirable grave, et/ou
5. Le résultat du test est considéré comme un événement indésirable par l'investigateur.

Les tests suivants seront effectués lors des visites de dépistage et de référence : chimie du sang (y compris sodium, potassium, chlorure, urée, créatinine, glucose, SGOT, SGPT, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine totale, cholestérol et triglycérides) et formule sanguine complète . En cas d'anomalies cliniquement significatives, des échantillons d'urine seront envoyés pour analyse d'urine. De plus, les tests de laboratoire supplémentaires suivants seront effectués lors du dépistage, au départ, à la semaine 13, à la semaine 24 et à la semaine 52 (HbA1c, glycémie à jeun, cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides, insulinémie, rapport albumine/créatinine et créatinine plasmatique) .

Résultats anormaux de l'examen physique Les changements cliniquement significatifs, selon le jugement de l'investigateur, dans les résultats de l'examen physique (anomalies) seront enregistrés comme des événements indésirables.

ANALYSE DES DONNÉES/MÉTHODES STATISTIQUES

Détermination de la taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon pour cet essai clinique randomisé, basé sur les taux de réussite de notre précédente étude sur l'arrêt du tabac (23), indique que 138 sujets devront avoir une puissance de 80 % avec un test de niveau de signification bilatéral de 0,05 pour détecter une différence d'au moins 20 % de taux d'abandon (RCQ sur 24 semaines) entre les groupes de traitement. En tenant compte d'un taux d'attrition conservateur d'environ 50 %, le nombre cible de participants sera augmenté à un total de 300.

Méthodes d'analyse Les données de base, démographiques et de sécurité seront répertoriées pour tous les groupes de traitement. Des statistiques sommaires seront fournies pour chaque groupe de traitement. Le test T de Student sera utilisé pour comparer les valeurs moyennes des variables continues dans l'un ou l'autre des groupes d'intervention, tandis que le test du chi carré sera utilisé pour comparer la différence entre les variables catégorielles. Les critères d'évaluation secondaires seront analysés à l'aide de procédures similaires à celles décrites ci-dessus pour le critère d'évaluation principal. Une régression logistique multivariée sera utilisée pour identifier les prédicteurs indépendants associés à l'abstinence à la semaine 24 et à la semaine 52.