クロピドグレルに対する血小板反応に対するシタロファームとフルボキサミンの影響

クロピドグレルは、特に急性冠動脈イベントおよび冠動脈インターベンション中およびその後に広く使用される血小板阻害剤です。 いくつかの研究は、一部の患者がクロピドグレルに耐性であることを示しています。 耐性メカニズムは完全には明らかではありませんが、少なくとも部分的には薬剤間の相互作用に関連しています. クロピドグレルは、肝臓で CYP2C19 と CYP3A によって in vivo で活性代謝物に変換されるプロドラッグです。 その結果、CYP2C19 を阻害する薬剤は、活性代謝物の産生に影響を与え、「クロピドグレル耐性」を引き起こす可能性があります。 そのため、FDA は最近、クロピドグレルと CYP2C19 を阻害すると予想される薬剤 (オメプラゾール、フルボキサミン、シメチジン、フルコナゾールなど) との交差治療を避けることを推奨する「安全警告」を発表しました。 それにもかかわらず、そのような相互作用の臨床的関連性についての文献には明確な証拠はありません。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) は、うつ病や不安神経症の治療に広く使用されている抗うつ薬のグループです。 SSRI は非常に安全であり、副作用が良好であると考えられているため、行動障害や情緒障害に苦しむ多くの冠動脈イベント後の患者がこれらの薬で治療されています。 しかし、SSRI は特にアスピリンとの併用で血小板機能を阻害し、出血傾向を増加させる可能性があるという報告がいくつかあります。 提案されたメカニズムは、血小板機能不全をもたらす血小板セロトニン再取り込みの遮断です。

フルボキサミン - SSRI ファミリーのメンバーであり、CYP2C19 の強力な阻害剤です。 理論的には、フルボキサミンはクロピドグレルに対する反応に対して 2 つの相反する効果を持つはずです。 薬物動態学的には、CYP2C19 の阻害と活性代謝産物の産生の減少により、クロピドグレルの応答性が低下すると予想されます。 一方、「薬力学的に」フルボキサミンは、セロトニン再取り込みに対するその効果により、血小板凝集を直接阻害し、クロピドグレルの効果を増加させる可能性があります。 シタロフラムなどの CYP2C19 と相互作用しない他の SSRI は、血小板凝集に対する薬力学的効果のみを有すると予想されます。

クロピドグレルと SSRI の両方が過去 10 年間に広く使用されており、併用療法が非常に一般的ですが、これらの薬物間の相互作用が血小板機能や臨床事象に及ぼす影響についてはデータがありません。 クロピドグレルの存在下での血小板機能に対するフルボキサミンおよび他の SSRI の正味の効果は不明です。

治験責任医師の研究の目的は、2 つの SSRI であるフルボキサミンとシタロフラムの血小板凝集に対する効果を評価し、これらの薬剤がクロピドグレルに対する実験室での反応に及ぼす効果を健康な個人でテストすることです。

研究デザイン: 無作為化、二重盲検、対照クロスオーバー試験。 一次試験エンドポイント：各薬剤単独と比較した、クロピドグレル + フルボキサミンまたはクロピドグレル + シタロフラムによる治療後の血小板凝集率および VASP リン酸化の変化。