Inverkan av Citalopharm och Fluvoxamin på trombocytrespons på klopidogrel

Clopidogrel är en trombocythämmare som används i stor utsträckning, särskilt under och efter akuta kranskärlshändelser och koronarinterventioner. Flera studier har visat att vissa patienter är resistenta mot klopidogrel. Resistensmekanismen är inte helt klar, men den är åtminstone delvis relaterad till interaktioner mellan mediciner. Klopidogrel är en prodrug som omvandlas in vivo till sin aktiva metabolit av CYP2C19 och CYP3A i levern. Följaktligen kan läkemedel som hämmar CYP2C19 påverka produktionen av den aktiva metaboliten och orsaka "klopidogrelresistens". Därför har FDA nyligen publicerat en "säkerhetsvarning" som rekommenderar att man undviker korsbehandling med klopidogrel och läkemedel som förväntas hämma CYP2C19 (inklusive omeprazol, fluvoxamin, cimetidin, flukonazol och andra). Det finns dock inga tydliga bevis i litteraturen för klinisk relevans av sådana interaktioner.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är en grupp antidepressiva läkemedel som används i stor utsträckning för behandling av depression och ångest. SSRI anses vara mycket säkra med gynnsam biverkningsprofil, varför många patienter efter kranskärlshändelser som lider av beteendemässiga och känslomässiga störningar behandlas med dessa läkemedel. Det finns dock flera rapporter om att SSRI kan hämma trombocytfunktionen och öka blödningstendensen, särskilt vid samtidig administrering med acetylsalicylsyra. Den föreslagna mekanismen är blockering av serotoninåterupptag av blodplättar som resulterar i blodplättsdysfunktion.

Fluvoxamin - är en medlem i SSRI-familjen och en potent hämmare av CYP2C19. Teoretiskt sett bör fluvoxamin ha två motstridiga effekter på svaret på klopidogrel. Farmakokinetiskt förväntas det minska klopidogrelresponsen på grund av hämning av CYP2C19 och minskning av produktionen av den aktiva metaboliten. Å andra sidan kan fluvoxamin "farmakodynamiskt" direkt hämma trombocytaggregation på grund av dess effekt på serotoninåterupptag, vilket ökar effekten av klopidogrel. Andra SSRI som inte interagerar med CYP2C19 såsom citalophram förväntas endast ha farmokodynamisk effekt på trombocytaggregation.

Även om både klopidogrel och SSRI har använts i stor utsträckning under det senaste decenniet och samtidig behandling är ganska vanlig, finns inga data tillgängliga om påverkan av interaktionen mellan dessa läkemedel på trombocytfunktionen och på kliniska händelser. Nettoeffekten av fluvoxamin och andra SSRI på trombocytfunktionen i närvaro av klopidogrel är inte känd.

Syftet med utredarnas studie är att bedöma effekten av två SSRI fluvoxamin och citalophram på trombocytaggregation och att testa effekten av dessa läkemedel på laboratoriesvaret på klopidogrel hos friska individer.

Studiedesign: randomiserad, dubbelblindad, kontrollerad crossover-studie. Primär studieslutpunkt: Förändring i % trombocytaggregation och VASP-fosforylering efter behandling med klopidogrel + fluvoxamin eller klopidogrel + citalophram jämfört med enbart varje läkemedel.