Citalopharmin ja fluvoksamiinin vaikutus verihiutalevasteeseen klopidogreelille

Klopidogreeli on verihiutaleiden estäjä, jota käytetään laajalti erityisesti akuuttien sepelvaltimotapahtumien ja sepelvaltimon interventioiden aikana ja niiden jälkeen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkut potilaat ovat resistenttejä klopidogreelille. Resistenssimekanismi ei ole täysin selvä, mutta ainakin osittain se liittyy lääkkeiden välisiin yhteisvaikutuksiin. Klopidogreeli on aihiolääke, joka muuttuu in vivo aktiiviseksi metaboliitiksi CYP2C19:n ja CYP3A:n vaikutuksesta maksassa. Näin ollen lääkkeet, jotka estävät CYP2C19:ää, voivat vaikuttaa aktiivisen metaboliitin tuotantoon ja aiheuttaa "klopidogreeliresistenssin". Siksi FDA on äskettäin julkaissut "turvavaroituksen", jossa suositellaan ristikkäishoidon välttämistä klopidogreelilla ja lääkkeillä, joiden odotetaan estävän CYP2C19:ää (mukaan lukien omepratsoli, fluvoksamiini, simetidiini, flukonatsoli ja muut). Kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole selkeää näyttöä tällaisten yhteisvaikutusten kliinisestä merkityksestä.

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) ovat ryhmä masennuslääkkeitä, joita käytetään laajalti masennuksen ja ahdistuksen hoitoon. SSRI-lääkkeitä pidetään erittäin turvallisina ja niillä on suotuisa sivuvaikutusprofiili, minkä vuoksi monet potilaat sepelvaltimotapahtumien jälkeen, jotka kärsivät käyttäytymis- ja tunnehäiriöistä, hoidetaan näillä lääkkeillä. On kuitenkin useita raportteja, joiden mukaan SSRI-lääkkeet voivat estää verihiutaleiden toimintaa ja lisätä verenvuototaipumusta erityisesti käytettäessä samanaikaisesti aspiriinia. Ehdotettu mekanismi on verihiutaleiden serotoniinin takaisinoton estäminen, mikä johtaa verihiutaleiden toimintahäiriöön.

Fluvoksamiini - on SSRI-perheen jäsen ja voimakas CYP2C19:n estäjä. Teoriassa fluvoksamiinilla pitäisi olla kaksi ristiriitaista vaikutusta klopidogreelivasteeseen. Farmakokineettisesti sen odotetaan vähentävän klopidogreelin vastetta CYP2C19:n eston ja aktiivisen metaboliitin tuotannon vähenemisen vuoksi. Toisaalta "farmakodynaamisesti" fluvoksamiini voi inhiboida suoraan verihiutaleiden aggregaatiota johtuen sen vaikutuksesta serotoniinin takaisinottoon, mikä lisää klopidogreelin vaikutusta. Muilla SSRI-lääkkeillä, jotka eivät ole vuorovaikutuksessa CYP2C19:n kanssa, kuten sitaloframilla, odotetaan olevan vain farmakodynaaminen vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon.

Vaikka sekä klopidogreelia että SSRI-lääkkeitä on käytetty laajalti viimeisen vuosikymmenen aikana ja samanaikainen hoito on melko yleistä, tietoja näiden lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutuksesta verihiutaleiden toimintaan ja kliinisiin tapahtumiin ei ole saatavilla. Fluvoksamiinin ja muiden SSRI-lääkkeiden nettovaikutusta verihiutaleiden toimintaan klopidogreelin kanssa ei tunneta.

Tutkijoiden tutkimuksen tavoitteena on arvioida kahden SSRI:n, fluvoksamiinin ja sitaloframin, vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon ja testata näiden lääkkeiden vaikutusta klopidogreelin laboratoriovasteeseen terveillä yksilöillä.

Tutkimussuunnitelma: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu crossover-tutkimus. Ensisijainen tutkimuksen päätepiste: Muutos verihiutaleiden aggregaatiossa ja VASP-fosforylaatiossa klopidogreeli + fluvoksamiini tai klopidogreeli + sitaloframi -hoidon jälkeen verrattuna kuhunkin lääkkeeseen yksin.