Einfluss von Citalopharm und Fluvoxamin auf die Thrombozytenreaktion auf Clopidogrel

Clopidogrel ist ein Thrombozytenhemmer, der insbesondere während und nach akuten koronaren Ereignissen und Koronarinterventionen weit verbreitet ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass einige Patienten gegen Clopidogrel resistent sind. Der Resistenzmechanismus ist nicht ganz klar, hängt aber zumindest teilweise mit Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zusammen. Clopidogrel ist ein Prodrug, das in vivo durch CYP2C19 und CYP3A in der Leber in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Folglich können Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen, die Produktion des aktiven Metaboliten beeinträchtigen und eine „Clopidogrel-Resistenz“ verursachen. Daher hat die FDA kürzlich eine „Sicherheitswarnung“ veröffentlicht, die empfiehlt, eine Kreuzbehandlung mit Clopidogrel und Arzneimitteln zu vermeiden, von denen erwartet wird, dass sie CYP2C19 hemmen (einschließlich Omeprazol, Fluvoxamin, Cimetidin, Fluconazol und andere). Dennoch gibt es in der Literatur keine eindeutigen Hinweise auf die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind eine Gruppe von Antidepressiva, die häufig zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen eingesetzt werden. SSRIs gelten als sehr sicher mit günstigem Nebenwirkungsprofil, daher werden viele Patienten nach koronaren Ereignissen, die unter Verhaltens- und emotionalen Störungen leiden, mit diesen Medikamenten behandelt. Es gibt jedoch mehrere Berichte, dass SSRIs die Blutplättchenfunktion hemmen und die Blutungsneigung erhöhen können, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aspirin. Der vorgeschlagene Mechanismus ist die Blockierung der Thrombozyten-Serotonin-Wiederaufnahme, was zu einer Thrombozyten-Dysfunktion führt.

Fluvoxamin – ist ein Mitglied der SSRI-Familie und ein starker Inhibitor von CYP2C19. Theoretisch sollte Fluvoxamin zwei widersprüchliche Wirkungen auf die Reaktion auf Clopidogrel haben. Pharmakokinetisch ist zu erwarten, dass das Ansprechen auf Clopidogrel aufgrund der Hemmung von CYP2C19 und der Verringerung der Produktion des aktiven Metaboliten verringert wird. Andererseits kann Fluvoxamin „pharmakodynamisch“ aufgrund seiner Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme die Thrombozytenaggregation direkt hemmen und damit die Wirkung von Clopidogrel verstärken. Von anderen SSRIs, die nicht mit CYP2C19 interagieren, wie z. B. Citalophram, wird erwartet, dass sie nur eine pharmakodynamische Wirkung auf die Thrombozytenaggregation haben.

Obwohl sowohl Clopidogrel als auch SSRIs in den letzten zehn Jahren weit verbreitet sind und eine gleichzeitige Behandlung recht häufig ist, liegen keine Daten über den Einfluss der Wechselwirkung zwischen diesen Arzneimitteln auf die Thrombozytenfunktion und auf klinische Ereignisse vor. Die Nettowirkung von Fluvoxamin und anderen SSRIs auf die Thrombozytenfunktion in Gegenwart von Clopidogrel ist nicht bekannt.

Das Ziel der Studie der Prüfärzte besteht darin, die Wirkung von zwei SSRIs, Fluvoxamin und Citalophram, auf die Thrombozytenaggregation zu bewerten und die Wirkung dieser Arzneimittel auf die Laborreaktion auf Clopidogrel bei gesunden Personen zu testen.

Studiendesign: randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Crossover-Studie. Primärer Studienendpunkt: Änderung der prozentualen Thrombozytenaggregation und VASP-Phosphorylierung nach Behandlung mit Clopidogrel + Fluvoxamin oder Clopidogrel + Citalophram im Vergleich zu jedem Medikament allein.