Virkning av Citalopharm og Fluvoxamine på blodplaterespons på klopidogrel

Klopidogrel er en blodplatehemmer som er mye brukt, spesielt under og etter akutte koronare hendelser og koronare intervensjoner. Flere studier har vist at noen pasienter er resistente mot klopidogrel. Resistensmekanismen er ikke helt klar, men i hvert fall delvis er den knyttet til interaksjoner mellom medikamenter. Klopidogrel er et prodrug som omdannes in vivo til sin aktive metabolitt av CYP2C19 og CYP3A i leveren. Følgelig kan legemidler som hemmer CYP2C19 påvirke produksjonen av den aktive metabolitten og forårsake "klopidogrelresistens". Derfor har FDA nylig publisert et "sikkerhetsvarsel" som anbefaler å unngå kryssbehandling med klopidogrel og legemidler som forventes å hemme CYP2C19 (inkludert omeprazol, fluvoksamin, cimetidin, flukonazol og andre). Likevel er det ingen klare bevis i litteraturen for klinisk relevans av slike interaksjoner.

Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) er en gruppe antidepressiva som er mye brukt for behandling av depresjon og angst. SSRI anses å være svært trygge med gunstig bivirkningsprofil, og derfor behandles mange pasienter etter koronare hendelser som lider av atferdsmessige og følelsesmessige forstyrrelser med disse medikamentene. Imidlertid er det flere rapporter om at SSRI kan hemme blodplatefunksjonen og øke blødningstendensen, spesielt ved samtidig administrering med aspirin. Den foreslåtte mekanismen er blokkering av blodplaters serotoningjenopptak som resulterer i blodplatedysfunksjon.

Fluvoxamine - er et medlem av SSRI-familien og en potent hemmer av CYP2C19. Teoretisk sett bør fluvoksamin ha to motstridende effekter på responsen på klopidogrel. Farmakokinetisk er det forventet å redusere klopidogrel-responsen på grunn av hemming av CYP2C19 og reduksjon i produksjonen av den aktive metabolitten. På den annen side kan "farmakodynamisk" fluvoksamin direkte hemme blodplateaggregering på grunn av dets effekt på serotoninreopptak, og dermed øke effekten av klopidogrel. Andre SSRI som ikke interagerer med CYP2C19, slik som citalophram, forventes kun å ha farmokodynamisk effekt på blodplateaggregering.

Selv om både klopidogrel og SSRI er mye brukt det siste tiåret og samtidig behandling er ganske vanlig, er det ingen data tilgjengelig om påvirkning av interaksjonen mellom disse legemidlene på blodplatefunksjon og på kliniske hendelser. Nettoeffekten av fluvoksamin og andre SSRIer på blodplatefunksjonen i nærvær av klopidogrel er ikke kjent.

Målet med etterforskers studie er å vurdere effekten av to SSRI-er fluvoxamine og citalophram på blodplateaggregering og å teste effekten av disse legemidlene på laboratorieresponsen på klopidogrel hos friske individer.

Studiedesign: randomisert, dobbeltblindet, kontrollert crossover-forsøk. Primært studiesluttpunkt: Endring i % blodplateaggregering og VASP-fosforylering etter behandling med klopidogrel + fluvoksamin eller klopidogrel + citalophram sammenlignet med hvert legemiddel alene.