Wpływ Citalopharmu i Fluwoksaminy na odpowiedź płytek krwi na klopidogrel

Klopidogrel jest inhibitorem płytek krwi, który jest szeroko stosowany zwłaszcza w trakcie i po ostrych zdarzeniach wieńcowych i interwencjach wieńcowych. W kilku badaniach wykazano, że niektórzy pacjenci są oporni na klopidogrel. Mechanizm oporności nie jest do końca jasny, ale przynajmniej częściowo jest związany z interakcjami między lekami. Klopidogrel jest prolekiem przekształcanym in vivo w aktywny metabolit przez CYP2C19 i CYP3A w wątrobie. W konsekwencji leki, które hamują CYP2C19, mogą wpływać na wytwarzanie aktywnego metabolitu i powodować „oporność na klopidogrel”. Dlatego FDA opublikowała niedawno „alarm dotyczący bezpieczeństwa”, w którym zaleca unikanie leczenia krzyżowego klopidogrelem i lekami, które mogą hamować CYP2C19 (w tym omeprazolem, fluwoksaminą, cymetydyną, flukonazolem i innymi). Niemniej jednak w piśmiennictwie nie ma jednoznacznych dowodów na znaczenie kliniczne takich interakcji.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) to grupa leków przeciwdepresyjnych, które są szeroko stosowane w leczeniu depresji i lęku. Leki z grupy SSRI są uważane za leki bardzo bezpieczne, o korzystnym profilu działań niepożądanych, dlatego wielu pacjentów po przebytych incydentach wieńcowych, u których występują zaburzenia zachowania i emocji, leczonych jest właśnie tymi lekami. Istnieje jednak kilka doniesień, że SSRI mogą hamować czynność płytek krwi i zwiększać skłonność do krwawień, szczególnie przy jednoczesnym podawaniu z aspiryną. Proponowanym mechanizmem jest blokowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez płytki krwi, co skutkuje dysfunkcją płytek krwi.

Fluwoksamina – należy do rodziny SSRI i jest silnym inhibitorem CYP2C19. Teoretycznie fluwoksamina powinna mieć dwa sprzeczne skutki w odpowiedzi na klopidogrel. Oczekuje się, że farmakokinetycznie zmniejszy się odpowiedź na klopidogrel z powodu hamowania CYP2C19 i zmniejszenia wytwarzania czynnego metabolitu. Z drugiej strony „farmakodynamicznie” fluwoksamina może bezpośrednio hamować agregację płytek krwi ze względu na swój wpływ na wychwyt zwrotny serotoniny, zwiększając w ten sposób działanie klopidogrelu. Oczekuje się, że inne leki z grupy SSRI, które nie wchodzą w interakcje z CYP2C19, takie jak citalofram, będą miały jedynie wpływ farmakodynamiczny na agregację płytek krwi.

Chociaż zarówno klopidogrel, jak i leki z grupy SSRI są szeroko stosowane w ostatniej dekadzie, a leczenie skojarzone jest dość powszechne, brak jest danych dotyczących wpływu interakcji między tymi lekami na czynność płytek krwi i zdarzenia kliniczne. Efekt netto fluwoksaminy i innych leków z grupy SSRI na czynność płytek krwi w obecności klopidogrelu nie jest znany.

Celem badania badaczy jest ocena wpływu dwóch leków z grupy SSRI, fluwoksaminy i citaloframu, na agregację płytek krwi oraz zbadanie wpływu tych leków na odpowiedź laboratoryjną na klopidogrel u osób zdrowych.

Projekt badania: randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana próba krzyżowa. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania: Zmiana w % agregacji płytek krwi i fosforylacji VASP po leczeniu klopidogrelem + fluwoksaminą lub klopidogrelem + citalofram w porównaniu z każdym lekiem osobno.