Влияние циталофарма и флувоксамина на реакцию тромбоцитов на клопидогрел

Клопидогрел является ингибитором тромбоцитов, который широко используется, в частности, во время и после острых коронарных событий и коронарных вмешательств. Несколько исследований показали, что некоторые пациенты устойчивы к клопидогрелу. Механизм резистентности не совсем ясен, но, по крайней мере, частично он связан с взаимодействием между лекарствами. Клопидогрел является пролекарством, превращающимся in vivo в его активный метаболит с помощью CYP2C19 и CYP3A в печени. Следовательно, препараты, ингибирующие CYP2C19, могут влиять на выработку активного метаболита и вызывать «резистентность к клопидогрелю». Поэтому FDA недавно опубликовало «предупреждение о безопасности», в котором рекомендуется избегать перекрестного лечения клопидогрелом и препаратами, которые, как ожидается, ингибируют CYP2C19 (включая омепразол, флувоксамин, циметидин, флуконазол и другие). Тем не менее в литературе нет четких доказательств клинической значимости таких взаимодействий.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) представляют собой группу антидепрессантов, которые широко используются для лечения депрессии и тревоги. СИОЗС считаются очень безопасными с благоприятным профилем побочных эффектов, поэтому многие пациенты после коронарных событий, страдающие поведенческими и эмоциональными нарушениями, лечатся этими препаратами. Однако есть несколько сообщений о том, что СИОЗС могут ингибировать функцию тромбоцитов и повышать склонность к кровотечениям, особенно при одновременном применении с аспирином. Предлагаемый механизм заключается в блокировании обратного захвата серотонина тромбоцитами, что приводит к дисфункции тромбоцитов.

Флувоксамин — член семейства СИОЗС и мощный ингибитор CYP2C19. Теоретически флувоксамин должен оказывать два противоречивых эффекта на реакцию на клопидогрел. Фармакокинетически ожидается снижение чувствительности к клопидогрелу из-за ингибирования CYP2C19 и снижения продукции активного метаболита. С другой стороны, «фармакодинамически» флувоксамин может напрямую ингибировать агрегацию тромбоцитов из-за его влияния на обратный захват серотонина, усиливая таким образом эффект клопидогреля. Ожидается, что другие СИОЗС, не взаимодействующие с CYP2C19, такие как циталофрам, будут оказывать только фармакодинамическое влияние на агрегацию тромбоцитов.

Хотя и клопидогрел, и СИОЗС широко используются в последнее десятилетие, а сопутствующее лечение довольно распространено, отсутствуют данные о влиянии взаимодействия этих препаратов на функцию тромбоцитов и клинические проявления. Чистый эффект флувоксамина и других СИОЗС на функцию тромбоцитов в присутствии клопидогреля неизвестен.

Целью исследования исследователей является оценка влияния двух СИОЗС флувоксамин и циталопрам на агрегацию тромбоцитов и проверка влияния этих препаратов на лабораторный ответ на клопидогрел у здоровых людей.

Дизайн исследования: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое перекрестное исследование. Первичная конечная точка исследования: изменение % агрегации тромбоцитов и фосфорилирования VASP после лечения клопидогрелом + флувоксамином или клопидогрелем + циталопрамом по сравнению с каждым препаратом в отдельности.