Impact van Citalopharm en Fluvoxamine op de respons van bloedplaatjes op Clopidogrel

Clopidogrel is een bloedplaatjesremmer die veel wordt gebruikt, met name tijdens en na acute coronaire gebeurtenissen en coronaire interventies. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat sommige patiënten resistent zijn tegen clopidogrel. Het resistentiemechanisme is niet helemaal duidelijk, maar heeft in ieder geval voor een deel te maken met interacties tussen medicijnen. Clopidogrel is een prodrug die in vivo wordt omgezet in zijn actieve metaboliet door CYP2C19 en CYP3A in de lever. Dientengevolge kunnen geneesmiddelen die CYP2C19 remmen de productie van de actieve metaboliet beïnvloeden en "clopidogrelresistentie" veroorzaken. Daarom heeft de FDA onlangs een "veiligheidswaarschuwing" gepubliceerd die aanbeveelt kruisbehandeling met clopidogrel en geneesmiddelen waarvan wordt verwacht dat ze CYP2C19 remmen (waaronder omeprazol, fluvoxamine, cimetidine, fluconazol en andere) te vermijden. Desalniettemin is er in de literatuur geen duidelijk bewijs voor de klinische relevantie van dergelijke interacties.

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn een groep antidepressiva die veel worden gebruikt voor de behandeling van depressie en angst. SSRI's worden als zeer veilig beschouwd met een gunstig bijwerkingenprofiel, vandaar dat veel patiënten na coronaire gebeurtenissen die lijden aan gedrags- en emotionele stoornissen, met die medicijnen worden behandeld. Er zijn echter verschillende meldingen dat SSRI's de bloedplaatjesfunctie kunnen remmen en de bloedingsneiging kunnen verhogen, vooral bij gelijktijdige toediening met aspirine. Het voorgestelde mechanisme is het blokkeren van de heropname van serotonine door bloedplaatjes, wat resulteert in disfunctie van bloedplaatjes.

Fluvoxamine - is een lid van de SSRI-familie en een krachtige remmer van de CYP2C19. Theoretisch zou fluvoxamine twee tegenstrijdige effecten moeten hebben op de respons op clopidogrel. Farmacokinetisch wordt verwacht dat het de respons op clopidogrel vermindert als gevolg van remming van CYP2C19 en vermindering van de productie van de actieve metaboliet. Aan de andere kant kan fluvoxamine "farmacodynamisch" direct de bloedplaatjesaggregatie remmen vanwege het effect op de heropname van serotonine, waardoor het effect van clopidogrel wordt versterkt. Van andere SSRI's die geen interactie aangaan met CYP2C19, zoals citalophram, wordt verwacht dat ze alleen een farmacodynamisch effect hebben op de bloedplaatjesaggregatie.

Hoewel zowel clopidogrel als SSRI's de laatste tien jaar op grote schaal worden gebruikt en gelijktijdige behandeling vrij gebruikelijk is, zijn er geen gegevens beschikbaar over de invloed van de interactie tussen deze geneesmiddelen op de bloedplaatjesfunctie en op klinische voorvallen. Het netto-effect van fluvoxamine en andere SSRI's op de bloedplaatjesfunctie in aanwezigheid van clopidogrel is niet bekend.

Het doel van de studie van de onderzoekers is om het effect van twee SSRI's fluvoxamine en citalophram op de aggregatie van bloedplaatjes te beoordelen en om het effect van deze geneesmiddelen op de laboratoriumrespons op clopidogrel te testen bij gezonde personen.

Onderzoeksopzet: gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde cross-over trial. Primair eindpunt van de studie: verandering in % bloedplaatjesaggregatie en VASP-fosforylering na behandeling met clopidogrel + fluvoxamine of clopidogrel + citalophram in vergelijking met elk geneesmiddel afzonderlijk.