低精子数による不妊症の非高血圧男性におけるリシノプリルの効果と安全性

序章。 不妊症は、一次医療レベルでの相談を求める患者の約 16.6% の原因となっています。 男性因子不妊症は、不妊症全体の約 50% を占めます。 このパーセンテージのうち、原因不明の精液異常が一般的であり、原因不明のこのタイプの不妊症の男性の最大 60% に発生します。 精液欠損のある一部の被験者は子供をもうけたが、不妊症の被験者は長い間、主要な治療上の課題を提起してきた. 現在利用可能なさまざまなホルモン剤および非ホルモン剤を使用する理論的根拠は、実施された有効性試験のほとんどが相反する結果をもたらしたため、せいぜい経験的なものです. 現在、補助受精技術により、不妊の問題を抱えるカップルが利用できる治療の選択肢が増えていますが、特に低所得国では、新しい技術へのアクセスには依然として非常に深刻な制限があります. さらに、考えられる有害な影響に関する追加の懸念があります。 これらの長引く問題は、より安価でよりアクセスしやすいだけでなく、より複雑で非侵襲的である他の効果的な治療オプションを探し続ける必要性を強調しています.

現在の研究は、長期にわたる特発性無精子症の2人の男性における精液パラメーターの正常化と配偶者妊娠の以前の独立した観察（偶然ではありますが）によって引き起こされました。 2 人の男性の間の共通の要因は、低用量 (1 日あたり 2.5 mg) のリシノプリル、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、または付随する高血圧のために処方された ACEI による治療でした。 さまざまなタイプのアンギオテンシン変換酵素阻害剤の精子数と質に対する有効性研究に関する入手可能な文献のレビューにより、動物実験でほぼ一貫した改善の発見が明らかになりました。 しかし、方法論的な欠陥により、非常に乏しいヒト研究の結果を解釈することが非常に困難になっています. 現在の研究デザインは意図的に厳密でした。ほとんどの既知の交絡因子を可能な限り制御するために意識的に行われた努力。

メソッド。 この研究は、エヌグのナイジェリア大学教育病院で実施されました。 詳細な研究プロトコルの事前承認は、同じ病院の倫理委員会から得られました。 各患者は、研究への登録前にインフォームド コンセントを与えました。 この調査は、クロスオーバー デザインによる縦断的、無作為化、二重盲検、およびプラセボ対照の臨床試験でした。 この調査の被験者は、エヌグのナイジェリア大学教育病院の不妊クリニックに通う男性患者のボランティア プールから選択されました。 登録時に、各被験者は、意図、彼からの期待、手順、調査の計画期間、および意図された薬物から発生する可能性のある潜在的な副作用に関して、研究に関する明確な情報を与えられました. 患者の募集は 1998 年 3 月から 2001 年 9 月まで行われましたが、実際の研究は 2002 年 1 月から 2006 年 12 月までの 5 年間続きました。 プロトコールの要件を厳密に遵守して、すべての参加者が発症開始から 7 日以内に研究に参加し、同時にフォローアップされました。 臨床試験の期間中、患者は、担当の不妊治療医によって処方されていたのと同じ用量で、さまざまな「バックグラウンド」の不妊治療薬を継続することを義務付けられました. これの論理的根拠は、プラセボを服用しているグループが投薬を拒否されるという非倫理的な状況を回避することでした. リシノプリルとの相互作用が文書化されている背景薬を持つ被験者を除外するために、うぬぼれた努力がなされました。 クロスオーバー デザイン (被験者内コントロールを提供する) を別の (被験者間) コントロールと組み合わせることの明らかな余分さは、意図的なものでした。 これは、交絡する可能性のある 2 つの要因を一気に制御するために行われました。つまり、同時背景薬の研究結果への影響の可能性、およびヒト精液特性のランダムな季節変動の可能性のあるイベント。 調査の全期間を通じて、治験責任医師は電話で患者と密接に連絡を取り合い、患者に継続的に動機を与え、予定された予約日を思い出させ、コンプライアンスを監視し、薬物の副作用の発生の可能性を検出しました。

服薬順守の評価: 薬の服薬順守は、口頭でのインタビューと、錠剤を数えるために薬の容器を物理的に検査することによって監視されました。 これらは、散発的な電話や予定外の家庭訪問によって、予定された訪問ごとに行われました。 各患者の服薬順守レベルはパーセント（％）で表され、検討中の期間の実際の服用回数／期待される服用回数に１００を乗じて計算された。

有害事象のモニタリング:

患者は、どんなに些細なことでも、リシノプリルに関連するかどうかに関係なく、すべてのイベントを著者の 1 人 (NOG) に電話で速やかに報告するように勧められました。 エントリーは迅速に行われ、チーム内の医師の 1 人が詳細に説明され、報告されたすべての症例を適切に評価し、さらなる管理および/または患者の試験からの撤退の必要性またはその他の方法に関して推奨を行いました。 必要に応じて、医療介入は患者に費用をかけずに行われました。 さらに、有害事象のモニタリングを促進するために、予定された各来院時にすべての患者の血清カリウム濃度および血圧（仰臥位および立位）を測定しました。

臨床測定:

血圧測定は、成人サイズのカフを取り付けた水銀血圧計（Accoson、England）で行われ、コロトコフIおよびVはそれぞれ収縮期および拡張期血圧に使用されました。 これは、従来の I および IV コロトコフよりも、チーム メンバー間でより一致した結果が得られたためです。 各患者の平均動脈血圧（MAP）は、従来の式を使用して計算されました。 MAP = [(2 x 拡張期) + 収縮期] を 3 で割った値。

実験室測定:

分析用の精液は、実験室に近い部屋で自慰行為によって毎回収集され、分析者にすぐに提出されました。 採取した精液標本を摂氏37度でインキュベートし、解凍するために1時間放置した。 世界保健機関（WHO）のガイドラインに従って、精液量にはピペット法が使用され、精子細胞の総数、精子細胞の運動性の割合、異常な精子細胞の形態の割合には顕微鏡法が使用されました。 血清カリウムレベルは、Davidson と Henry によって説明されている炎測光法を使用して推定されました。 後者は、よく文書化された ACEI 療法の重篤な副作用である高カリウム血症に対する保護手段でした。

統計分析：

統計分析は、社会科学バージョン 16 (SPSS - 16) ソフトウェアの統計パッケージを使用して行われました。 すべてのデータ分析は、ベースライン後の最後の観察がエンドポイントまで繰り越された治療意図に基づいて実行されました。 分析の前に、Shapiro-Wilk 正規性検定を使用して、すべてのパラメーター データの分布パターンを調べました。 すべての精液データと血清カリウム値は歪んでいることがわかったため、対数変換で正規化されました。 対応のないスチューデントの t 検定を使用して 2 つのグループの比較を実行し、フィッシャーの正確な検定を使用して割合を比較しました。 縦方向に測定された転帰パラメーターからのデータは、双方向反復測定 (混合モデル) 分散分析 (混合モデル ANOVA) を使用して分析されました。 ボンフェローニの事後多重比較検定は、被験者内平均、被験者間平均、または相互作用のいずれかで統計的に有意な差 (p < 0.05) が見つかった場所で実行されました。 事後テストは、両方のグループでの治療期間に伴う被験者内パラメーターの変化のパターンをさらに調査するために行われました。 リシノプリルによる治療中およびプラセボ治療中に報告された望ましくない事象は、統計的有意性について、ウィルコクソン-マン-ホイットニー-順位和検定のコッホ適応と比較されました。