Effekten og sikkerheten til Lisinopril hos ikke-hypertensive menn med infertilitet fra lavt antall sædceller

Introduksjon. Infertilitet utgjør årsaken til om lag 16,6 % av pasientene som søker konsultasjoner på primærhelsenivå. Mannlig faktor infertilitet står for omtrent 50 % av alle infertilitetsproblemer. Av denne prosentandelen er sædvæskeavvik av ukjent årsak vanlig, og forekommer hos opptil 60 % av menn med uforklarlig, denne typen infertilitet. Selv om noen personer med sædvæskedefekter har fått barn, har de med infertilitet lenge vært en stor terapeutisk utfordring. Begrunnelsen for å bruke de ulike hormonelle og ikke-hormonelle medikamentene som er tilgjengelige for tiden, er i beste fall empirisk ettersom de fleste effektforsøkene som ble utført ga motstridende resultater. Selv om teknikker for assistert befruktning nå har økt antallet terapeutiske alternativer tilgjengelig for par med infertilitetsproblemer, er det fortsatt en svært alvorlig begrensning i tilgangen til den nye teknologien, spesielt i lavinntektsland. Dessuten er det ytterligere bekymringer angående mulige uheldige effekter. Disse vedvarende problemene understreker behovet for å fortsette å søke etter andre effektive behandlingsalternativer som ikke bare vil være billigere og mer tilgjengelige, men også mindre kompliserte og ikke-invasive.

Den nåværende studien ble forårsaket av våre tidligere, uavhengige observasjoner (om enn tilfeldige) av normalisering av sædvæskeparametere samt ektefellegraviditeter hos to menn med langvarig, idiopatisk azoospermi. Fellesfaktoren mellom de to mennene var behandling med lavdose (2,5 mg per dag) Lisinopril, en angiotensinkonverterende enzymhemmer eller ACEI foreskrevet for samtidig hypertensjon. En gjennomgang av tilgjengelig litteratur om effektstudier av ulike typer angiotensinkonverterende enzymhemmere på spermantall og kvalitet avslørte et nesten konsistent funn av forbedring i dyrestudier. Metodiske feil har imidlertid gjort resultatene i de svært sparsomme menneskelige studiene ekstremt vanskelige å tolke. Den nåværende studiedesignen var med vilje streng; Det er bevisst gjort forsøk på å kontrollere de fleste kjente forstyrrende faktorer så langt det var mulig.

Metoder. Studien ble utført ved University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. En forhåndsgodkjenning av den detaljerte studieprotokollen ble innhentet fra den etiske komiteen ved det samme sykehuset. Hver av pasientene ga informert samtykke før de ble registrert i studien. Undersøkelsen var en longitudinell, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert klinisk studie med crossover-design. Emnene for denne undersøkelsen ble valgt fra en frivillig gruppe mannlige pasienter som gikk på fertilitetsklinikken ved University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. På tidspunktet for innmeldingen fikk hver enkelt person eksplisitt informasjon om studien med hensyn til intensjonen, forventningene fra ham, prosedyren, den planlagte varigheten av undersøkelsen og de potensielle bivirkningene som kunne oppstå fra den tiltenkte medisinen. Rekrutteringen av pasienter fant sted fra mars 1998 til september 2001 mens selve studien varte i fem år, fra januar 2002 til desember 2006. I streng overholdelse av protokollkravet gikk alle deltakerne inn i studien innen 7 dager etter oppstart, og de ble fulgt opp samtidig. Gjennom hele den kliniske utprøvingen ga pasientene mandat til å fortsette med sine forskjellige "bakgrunns" fertilitetsmedisiner i samme doser som de ble foreskrevet av deres behandlende fertilitetsleger. Begrunnelsen for dette var å unngå den uetiske situasjonen der en gruppe som tok placebo ville bli nektet medisinering. Innbilsk innsats ble gjort for å ekskludere forsøkspersoner med bakgrunnsmedisiner som hadde en dokumentert interaksjon med lisinopril. Den tilsynelatende overflødigheten av å kombinere en crossover-design (som sørger for en kontroll innenfor fag) med en separat (mellom fag) kontroll var bevisst. Det ble gjort i et forsøk på å kontrollere, i ett grep, for to potensielt forvirrende faktorer; nemlig den mulige effekten på studieresultatet av samtidige bakgrunnsmedisiner, og den mulige hendelsen av en tilfeldig, sesongmessig variasjon i menneskelig sædvæskeegenskaper. Gjennom hele studieperioden holdt etterforskerne tett kontakt med pasientene via telefonsamtaler for å kontinuerlig motivere dem, minne dem på planlagte avtaledatoer, overvåke etterlevelse og oppdage enhver mulig forekomst av uønskede medikamenteffekter.

Vurdering av etterlevelse av medisinene: Etterlevelse av medisinene ble overvåket ved en kombinasjon av muntlige intervjuer og fysisk inspeksjon av legemiddelbeholdere for pilletelling. Disse ble gjort ved hvert planlagt besøk, gjennom sporadiske telefonsamtaler og ved uplanlagte hjemmebesøk. Graden av etterlevelse for hver pasient ble uttrykt i prosent (%) og beregnet som det faktiske antall tatt doser/forventet antall doser multiplisert med 100 for den aktuelle perioden.

Overvåking av uønskede hendelser:

Pasientene ble oppfordret til å rapportere hver hendelse umiddelbart per telefon til en av forfatterne (NOG), uansett hvor liten de var og uten hensyn til om de var relatert til lisinopril eller ikke. Påmeldinger ble foretatt umiddelbart, og deretter ble en av legene i teamet detaljert for å foreta riktig vurdering av hvert rapporterte tilfelle og komme med anbefalinger med hensyn til videre behandling og/eller behovet eller på annen måte for å trekke pasienten fra studien. Medisinske intervensjoner, der det var nødvendig, ble gitt uten kostnad for pasientene. I tillegg ble serumkaliumkonsentrasjoner og blodtrykk (liggende og erigert) målt hos hver pasient ved hvert av de planlagte besøkene for å fremme overvåkingen av bivirkninger.

Kliniske målinger:

Blodtrykksmålinger ble gjort med kvikksølv sfygmomanometre utstyrt med mansjetter i voksenstørrelse (Accoson, England) mens korotcoffs I og V ble brukt for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtrykk. Dette var fordi disse hadde gitt mer samsvarende resultater blant teammedlemmene enn de tradisjonelle I og IV Korotcoffs. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MAP) for hver pasient ble beregnet ved å bruke den konvensjonelle formelen; MAP = [(2 x diastolisk) + systolisk] delt på 3.

Laboratoriemålinger:

Sædvæske for analyse ble hver gang samlet ved selv-onani i et rom nær laboratoriet og sendt umiddelbart til analytikerne. De innsamlede sædprøvene ble inkubert ved 37 grader Celsius og fikk stå i 1 time for å tine. Pipettemetoden ble brukt for ejakulatvolumet, mens mikroskopiske metoder ble brukt for totalt antall sædceller, prosentandelen av sædcellemotilitet og prosentandelen av unormal sædcellemorfologi i henhold til retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon (WHO). Serumkaliumnivåer ble estimert ved å bruke den flammefotometriske metoden som beskrevet av Davidson og Henry. Sistnevnte var en beskyttelse mot hyperkalemi, en godt dokumentert, alvorlig bivirkning av ACEI-behandling.

Statistisk analyse:

Den statistiske analysen ble gjort med programvaren Statistisk pakke for samfunnsvitenskap versjon 16 (SPSS - 16). Alle dataanalysene ble utført på grunnlag av intention-to-treat der siste observasjoner etter baseline ble videreført til sluttpunktet. Før analysen ble alle parameterdata undersøkt for distribusjonsmønstre ved bruk av Shapiro-Wilk Normality-testen. Alle sædvæskedata så vel som serumkaliumverdiene ble funnet å være skjeve og ble derfor normalisert med logaritmiske transformasjoner. To-gruppesammenlikninger ble utført ved å bruke de uparrede Students t-testene, mens proporsjoner ble sammenlignet med Fisher's Exact-testene. Dataene fra longitudinelt målte utfallsparametere ble analysert ved bruk av toveis gjentatte mål (blandet modell) variansanalyse (blandet modell ANOVA). Bonferronis post-hoc multiple sammenligningstester ble kjørt der det ble funnet en statistisk signifikant forskjell (ved p < 0,05) i enten gjennomsnittet innenfor forsøkspersoner, gjennomsnittet mellom individene eller interaksjonen. Post-hoc-testene ble gjort for å utforske ytterligere mønstrene for parameterendringer innen forsøkspersonene med behandlingsvarigheten i begge grupper. De uønskede hendelsene rapportert under behandling med lisinopril og under placebobehandling ble sammenlignet for statistisk signifikans med Kochs tilpasning av Wilcoxon-Mann-Whitney-rangsumtesten.