L'effetto e la sicurezza del lisinopril negli uomini non ipertesi con infertilità da basso numero di spermatozoi

Introduzione. L'infertilità costituisce la causa per circa il 16,6% dei pazienti che richiedono consultazioni a livello di assistenza sanitaria di base. L'infertilità da fattore maschile rappresenta circa il 50% di tutti i problemi di infertilità. Di questa percentuale è comune un'anomalia del liquido seminale di causa sconosciuta, che si verifica fino al 60% dei maschi con questo tipo di infertilità inspiegabile. Sebbene alcuni soggetti con difetti del liquido seminale abbiano avuto figli, quelli con infertilità hanno rappresentato a lungo una sfida terapeutica importante. La logica per l'utilizzo dei vari farmaci ormonali e non ormonali attualmente disponibili è, nella migliore delle ipotesi, empirica poiché la maggior parte delle prove di efficacia condotte ha prodotto risultati contrastanti. Sebbene le tecniche di fecondazione assistita abbiano ora aumentato il numero di opzioni terapeutiche disponibili per le coppie con problemi di infertilità, esiste ancora una limitazione molto seria nell'accesso alla nuova tecnologia, soprattutto nei paesi a basso reddito. Inoltre, ci sono ulteriori preoccupazioni per quanto riguarda i possibili effetti negativi. Questi problemi persistenti sottolineano la necessità di continuare a cercare altre opzioni terapeutiche efficaci che non solo saranno meno costose e più accessibili, ma anche meno complicate e non invasive.

Il presente studio è stato provocato dalle nostre precedenti osservazioni indipendenti (sebbene fortuite) sulla normalizzazione dei parametri del liquido seminale e sulle gravidanze del coniuge in due uomini con azoospermia idiopatica di lunga data. Il fattore comune tra i due uomini era il trattamento con lisinopril a basso dosaggio (2,5 mg al giorno), un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ACEI prescritto per l'ipertensione concomitante. Una revisione della letteratura disponibile sugli studi di efficacia di vari tipi di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina sulla conta e sulla qualità degli spermatozoi ha rivelato un risultato quasi coerente di miglioramento negli studi sugli animali. Tuttavia, i difetti metodologici hanno reso i risultati degli scarsissimi studi sull'uomo estremamente difficili da interpretare. L'attuale disegno dello studio era intenzionalmente rigoroso; gli sforzi sono stati fatti consapevolmente per controllare per quanto possibile i fattori confondenti più noti.

Metodi. Lo studio è stato condotto presso l'Università della Nigeria Teaching Hospital, Enugu. Una preventiva approvazione del protocollo dettagliato dello studio è stata ottenuta dal Comitato Etico dello stesso ospedale. Ciascuno dei pazienti ha dato il consenso informato prima dell'arruolamento nello studio. L'indagine era uno studio clinico longitudinale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo con un disegno crossover. I soggetti per questa indagine sono stati selezionati da un pool di volontari di pazienti maschi che frequentano la clinica per la fertilità dell'Università della Nigeria Teaching Hospital, Enugu. Al momento dell'arruolamento, a ciascun soggetto sono state fornite informazioni esplicite sullo studio rispetto all'intenzione, alle aspettative da parte sua, alla procedura, alla durata pianificata dell'indagine e alle potenziali reazioni avverse che potrebbero verificarsi dal farmaco previsto. Il reclutamento dei pazienti è avvenuto dal marzo 1998 al settembre 2001 mentre lo studio vero e proprio è durato cinque anni, dal gennaio 2002 al dicembre 2006. Nel rigoroso rispetto dei requisiti del protocollo, tutti i partecipanti sono entrati nello studio entro 7 giorni dall'inizio dell'insorgenza e sono stati seguiti contemporaneamente. Per tutto il periodo della sperimentazione clinica, i pazienti sono stati obbligati a continuare i loro diversi farmaci per la fertilità "di base" nelle stesse dosi che venivano prescritte dai loro medici per la fertilità. La logica di ciò era evitare la situazione non etica in cui a un gruppo che assumeva placebo sarebbe stato negato il farmaco. Sono stati compiuti sforzi presuntuosi per escludere i soggetti con farmaci di base che avevano un'interazione documentata con lisinopril. L'apparente superfluità di combinare un disegno incrociato (che prevede un controllo all'interno dei soggetti) con un controllo separato (tra i soggetti) era deliberata. Ciò è stato fatto nel tentativo di controllare, in un colpo solo, due fattori potenzialmente confondenti; vale a dire, il possibile effetto sull'esito dello studio dei farmaci di base concomitanti e il possibile evento di una variazione casuale e stagionale nelle caratteristiche del liquido seminale umano. Durante l'intero periodo dello studio i ricercatori sono rimasti in stretto contatto con i pazienti tramite telefonate al fine di motivarli continuamente, ricordare loro le date degli appuntamenti programmati, monitorare la compliance e rilevare ogni possibile incidenza di effetti avversi del farmaco.

Valutazione della conformità ai farmaci: la conformità ai farmaci è stata monitorata mediante una combinazione di interviste orali e ispezione fisica dei contenitori dei farmaci per il conteggio delle pillole. Questi sono stati fatti ad ogni visita programmata, attraverso sporadiche telefonate e visite domiciliari non programmate. Il livello di compliance di ciascun paziente è stato espresso in percentuale (%) e calcolato come numero effettivo di dosi assunte/numero previsto di dosi moltiplicato per 100 per il periodo considerato.

Monitoraggio degli eventi avversi:

I pazienti sono stati incoraggiati a segnalare tempestivamente ogni evento per telefono a uno degli autori (NOG), non importa quanto minore e non importa se correlato o meno al lisinopril. Gli inserimenti sono stati effettuati tempestivamente e poi uno dei medici del team è stato incaricato di effettuare un'adeguata valutazione di ogni caso segnalato e formulare raccomandazioni rispetto all'ulteriore gestione e/o alla necessità o meno del ritiro del paziente dallo studio. Gli interventi medici, ove necessario, sono stati forniti senza alcun costo per i pazienti. Inoltre, le concentrazioni sieriche di potassio e la pressione arteriosa (in posizione supina ed eretta) sono state misurate in ogni paziente a ciascuna delle visite programmate a sostegno del monitoraggio degli eventi avversi.

Misure cliniche:

Le misurazioni della pressione sanguigna sono state effettuate con sfigmomanometri a mercurio dotati di polsini per adulti (Accoson, Inghilterra) mentre i korotcoff I e V sono stati utilizzati rispettivamente per la pressione sistolica e diastolica. Questo perché questi avevano dato risultati più concordanti tra i membri del team rispetto ai tradizionali Korotcoff I e IV. La pressione arteriosa media (MAP) di ciascun paziente è stata calcolata utilizzando la formula convenzionale; MAP = [(2 x diastolica) + sistolica] diviso per 3.

Misure di laboratorio:

Il liquido seminale per l'analisi veniva raccolto ogni volta mediante automasturbazione in una stanza attigua al laboratorio e sottoposto tempestivamente agli analisti. I campioni di seme raccolti sono stati incubati a 37 gradi centigradi e lasciati riposare per 1 ora per scongelarsi. Il metodo della pipetta è stato utilizzato per il volume dell'eiaculato mentre i metodi microscopici sono stati utilizzati per il conteggio totale degli spermatozoi, la percentuale di motilità degli spermatozoi e la percentuale di morfologia anormale degli spermatozoi in conformità con le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). I livelli sierici di potassio sono stati stimati utilizzando il metodo fotometrico della fiamma come descritto da Davidson e Henry. Quest'ultimo era una salvaguardia contro l'iperkaliemia, un grave effetto collaterale ben documentato della terapia con ACEI.

Analisi statistica:

L'analisi statistica è stata effettuata con il software Statistical Package for the Social Sciences versione 16 (SPSS - 16). Tutte le analisi dei dati sono state eseguite sulla base dell'intenzione di trattare in cui le ultime osservazioni dopo la linea di base sono state riportate all'end point. Prima dell'analisi, tutti i dati dei parametri sono stati esaminati per i modelli distributivi utilizzando il test di normalità di Shapiro-Wilk. Tutti i dati del liquido seminale così come i valori del potassio sierico sono risultati distorti e quindi sono stati normalizzati con trasformazioni logaritmiche. I confronti tra due gruppi sono stati eseguiti utilizzando i test t di Student non appaiati mentre le proporzioni sono state confrontate utilizzando i test esatti di Fisher. I dati dei parametri di risultato misurati longitudinalmente sono stati analizzati utilizzando l'analisi della varianza a misure ripetute a due vie (modello misto) (modello misto ANOVA). I test di confronto multiplo post-hoc di Bonferroni sono stati eseguiti ogni volta che è stata trovata una differenza statisticamente significativa (a p <0,05) nelle medie all'interno dei soggetti, nelle medie tra soggetti o nell'interazione. I test post-hoc sono stati eseguiti per esplorare ulteriormente i modelli di modifica dei parametri all'interno dei soggetti con la durata del trattamento in entrambi i gruppi. Gli eventi indesiderati riportati durante il trattamento con lisinopril e durante il trattamento con placebo sono stati confrontati per la significatività statistica con l'adattamento di Koch del test della somma dei ranghi di Wilcoxon-Mann-Whitney.