Эффект и безопасность лизиноприла у мужчин без гипертензии с бесплодием из-за низкого количества сперматозоидов

Вступление. Бесплодие является причиной около 16,6% пациентов, обращающихся за консультацией на уровне первичной медико-санитарной помощи. На мужской фактор бесплодия приходится около 50% всех проблем бесплодия. Из этого процента распространены аномалии семенной жидкости неизвестной причины, встречающиеся у 60% мужчин с необъяснимым бесплодием этого типа. Хотя у некоторых субъектов с дефектами семенной жидкости рождаются дети, бесплодие долгое время представляло серьезную терапевтическую проблему. Обоснование использования различных гормональных и негормональных препаратов, доступных в настоящее время, является в лучшем случае эмпирическим, поскольку большинство проведенных испытаний эффективности дали противоречивые результаты. Несмотря на то, что вспомогательные методы оплодотворения в настоящее время увеличили количество терапевтических возможностей, доступных парам с проблемами бесплодия, доступ к новым технологиям по-прежнему очень серьезно ограничен, особенно в странах с низким уровнем дохода. Кроме того, есть дополнительные опасения относительно возможных неблагоприятных последствий. Эти затянувшиеся проблемы подчеркивают необходимость продолжения поиска других эффективных вариантов лечения, которые будут не только более дешевыми и доступными, но и менее сложными и неинвазивными.

Настоящее исследование было вызвано нашими предыдущими независимыми наблюдениями (хотя и случайными) нормализации параметров семенной жидкости, а также беременностей супругов у двух мужчин с давней идиопатической азооспермией. Общим фактором между двумя мужчинами было лечение низкими дозами (2,5 мг в день) лизиноприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или иАПФ, назначенных для сопутствующей гипертензии. Обзор доступной литературы по исследованиям эффективности различных типов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в отношении количества и качества сперматозоидов показал почти постоянное улучшение в исследованиях на животных. Однако из-за методологических недостатков результаты очень скудных исследований на людях чрезвычайно трудно интерпретировать. Текущий дизайн исследования был намеренно строгим; были сознательно предприняты усилия для контроля большинства известных смешанных факторов, насколько это было возможно.

Методы. Исследование проводилось в клинической больнице Университета Нигерии в Энугу. Предварительное одобрение подробного протокола исследования было получено от Комитета по этике той же больницы. Каждый из пациентов перед включением в исследование дал информированное согласие. Исследование представляло собой продольное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с перекрестным дизайном. Субъекты для этого исследования были выбраны из числа пациентов-добровольцев мужского пола, посещающих клинику по лечению бесплодия Учебной больницы Университета Нигерии, Энугу. Во время регистрации каждому субъекту была предоставлена ​​подробная информация об исследовании в отношении намерения, ожиданий от него, процедуры, запланированной продолжительности исследования и потенциальных побочных реакций, которые могут возникнуть от предполагаемого лекарства. Набор пациентов проходил с марта 1998 г. по сентябрь 2001 г., а само исследование длилось пять лет, с января 2002 г. по декабрь 2006 г. В строгом соответствии с требованиями протокола все участники были включены в исследование в течение 7 дней после начала, и они одновременно находились под наблюдением. В течение всего периода клинического испытания пациенты должны были продолжать принимать различные «фоновые» препараты от бесплодия в тех же дозах, которые им назначали лечащие врачи по лечению бесплодия. Причина этого заключалась в том, чтобы избежать неэтичной ситуации, когда группе, принимающей плацебо, будет отказано в лечении. Были предприняты тщеславные усилия, чтобы исключить субъектов, принимавших какие-либо фоновые лекарства, которые имели задокументированное взаимодействие с лизиноприлом. Явная избыточность сочетания перекрестной схемы (предусматривающей внутрисубъектный контроль) с раздельным (между испытуемым) контролем была преднамеренной. Это было сделано для того, чтобы одним махом контролировать два потенциально смешанных фактора; а именно, возможное влияние на исход исследования одновременных фоновых лекарств и возможное событие случайного сезонного изменения характеристик семенной жидкости человека. На протяжении всего периода исследования исследователи поддерживали тесную связь с пациентами посредством телефонных звонков, чтобы постоянно их мотивировать, напоминать им о запланированных датах приема, следить за соблюдением режима лечения и выявлять любые возможные случаи побочных эффектов препарата.

Оценка соблюдения режима приема лекарств: соблюдение режима приема лекарств контролировалось путем сочетания устных опросов и физического осмотра контейнеров с лекарствами для подсчета таблеток. Это делалось при каждом запланированном посещении, посредством спорадических телефонных звонков и незапланированных посещений на дому. Уровень приверженности каждого пациента выражали в процентах (%) и рассчитывали как фактическое количество принятых доз/ожидаемое количество доз, умноженное на 100 за рассматриваемый период.

Мониторинг нежелательных явлений:

Пациентов призвали немедленно сообщать о каждом событии по телефону одному из авторов (NOG), каким бы незначительным оно ни было и не имело значения, связано ли оно с лизиноприлом или нет. Записи были сделаны незамедлительно, а затем одному из врачей в команде было поручено провести надлежащую оценку каждого зарегистрированного случая и дать рекомендации в отношении дальнейшего ведения и/или необходимости или иным образом исключения пациента из исследования. Медицинские вмешательства, где это было необходимо, проводились бесплатно для пациентов. Кроме того, у каждого пациента измеряли концентрацию калия в сыворотке крови и артериальное давление (в положении лежа и в положении стоя) при каждом запланированном посещении в целях мониторинга нежелательных явлений.

Клинические измерения:

Измерения артериального давления проводились с помощью ртутных сфигмоманометров с манжетами для взрослых (Accoson, Англия), тогда как для измерения систолического и диастолического артериального давления использовались датчики Короткова I и V соответственно. Это произошло потому, что они дали более согласованные результаты среди членов команды, чем традиционные I и IV Короткова. Среднее артериальное давление (САД) каждого пациента рассчитывали по общепринятой формуле; САД = [(2 x диастолическое) + систолическое], деленное на 3.

Лабораторные измерения:

Семенная жидкость для анализа каждый раз собиралась путем самостоятельной мастурбации в помещении, расположенном рядом с лабораторией, и незамедлительно доставлялась аналитикам. Собранные образцы спермы инкубировали при температуре 37 градусов по Цельсию и оставляли на 1 час для оттаивания. Метод пипетки использовался для определения объема эякулята, в то время как микроскопические методы использовались для определения общего количества сперматозоидов, процента подвижности сперматозоидов и процента аномальной морфологии сперматозоидов в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Уровни калия в сыворотке оценивали с использованием пламенного фотометрического метода, описанного Дэвидсоном и Генри. Последнее было гарантией против гиперкалиемии, хорошо документированного, тяжелого побочного эффекта терапии ACEI.

Статистический анализ:

Статистический анализ был выполнен с помощью программного обеспечения Statistical Package for the Social Sciences версии 16 (SPSS-16). Все анализы данных проводились на основе намерения лечить, в котором последние наблюдения после исходного уровня были перенесены на конечную точку. Перед анализом все данные параметров были проверены на закономерности распределения с использованием теста нормальности Шапиро-Уилка. Было обнаружено, что все данные семенной жидкости, а также значения калия в сыворотке искажены, и поэтому они были нормализованы с помощью логарифмических преобразований. Сравнение двух групп проводили с использованием непарных t-критерий Стьюдента, а пропорции сравнивали с использованием точного критерия Фишера. Данные продольно измеренных параметров результатов были проанализированы с использованием двустороннего повторного измерения (смешанная модель) и дисперсионного анализа (смешанная модель ANOVA). Апостериорные множественные сравнительные тесты Бонферрони проводились везде, где была обнаружена статистически значимая разница (при p < 0,05) либо в средних значениях внутри субъектов, средних значениях между субъектами, либо во взаимодействии. Апостериорные тесты были проведены для дальнейшего изучения закономерностей изменений внутрисубъектных параметров в зависимости от продолжительности лечения в обеих группах. Нежелательные явления, о которых сообщалось во время лечения лизиноприлом и во время лечения плацебо, сравнивали на статистическую значимость с адаптацией Коха критерия суммы рангов Уилкоксона-Манна-Уитни.