Wpływ i bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu u mężczyzn bez nadciśnienia tętniczego z niepłodnością spowodowaną małą liczbą plemników

Wstęp. Niepłodność jest przyczyną około 16,6% pacjentów zgłaszających się na konsultacje na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej. Czynnik męski niepłodności stanowi około 50% wszystkich problemów związanych z niepłodnością. Z tego odsetka nieprawidłowości płynu nasiennego o nieznanej przyczynie są powszechne i występują nawet u 60% mężczyzn z niewyjaśnioną, tego typu niepłodnością. Chociaż niektórzy pacjenci z wadami płynu nasiennego spłodzili dzieci, osoby z niepłodnością od dawna stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne. Uzasadnienie stosowania różnych obecnie dostępnych leków hormonalnych i niehormonalnych jest w najlepszym przypadku empiryczne, ponieważ większość przeprowadzonych badań skuteczności dała sprzeczne wyniki. Chociaż techniki wspomaganego zapłodnienia zwiększyły obecnie liczbę opcji terapeutycznych dostępnych dla par z problemami niepłodności, nadal istnieje bardzo poważne ograniczenie w dostępie do nowej technologii, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach. Poza tym istnieją dodatkowe obawy dotyczące możliwych niepożądanych skutków. Te utrzymujące się problemy podkreślają potrzebę dalszego poszukiwania innych skutecznych opcji leczenia, które będą nie tylko tańsze i bardziej dostępne, ale także mniej skomplikowane i nieinwazyjne.

Obecne badanie było spowodowane naszymi wcześniejszymi, niezależnymi obserwacjami (choć przypadkowymi) normalizacji parametrów płynu nasiennego oraz ciąż międzymałżeńskich u dwóch mężczyzn z długotrwałą idiopatyczną azoospermią. Wspólnym czynnikiem między tymi dwoma mężczyznami było leczenie małą dawką (2,5 mg dziennie) lizynoprylu, inhibitora konwertazy angiotensyny lub ACEI przepisanego na współistniejące nadciśnienie. Przegląd dostępnej literatury na temat badań skuteczności różnych typów inhibitorów konwertazy angiotensyny na liczbę i jakość plemników wykazał niemal stałą poprawę w badaniach na zwierzętach. Jednak błędy metodologiczne sprawiły, że wyniki bardzo skąpych badań na ludziach są niezwykle trudne do interpretacji. Obecny projekt badania był celowo rygorystyczny; podjęto świadome starania, aby w miarę możliwości kontrolować większość znanych czynników zakłócających.

Metody. Badanie przeprowadzono w szpitalu uniwersyteckim w Nigerii w Enugu. Wcześniejszą zgodę na szczegółowy protokół badania uzyskano od Komisji Etycznej tego samego szpitala. Każdy z pacjentów wyraził świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Badanie było podłużnym, randomizowanym, podwójnie ślepym i kontrolowanym placebo badaniem klinicznym o układzie krzyżowym. Pacjenci do tego badania zostali wybrani z puli ochotników płci męskiej uczęszczających do kliniki leczenia niepłodności Szpitala Uniwersyteckiego w Nigerii w Enugu. W momencie włączenia do badania każdemu badanemu udzielono jednoznacznej informacji na temat jego celu, oczekiwań wobec niego, procedury, planowanego czasu trwania badania oraz potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadku zamierzonego leku. Rekrutacja pacjentów trwała od marca 1998 do września 2001, podczas gdy właściwe badanie trwało pięć lat, od stycznia 2002 do grudnia 2006. W ścisłej zgodności z wymaganiami protokołu wszyscy uczestnicy zostali włączeni do badania w ciągu 7 dni od rozpoczęcia ich wystąpienia i jednocześnie byli obserwowani. Przez cały okres badania klinicznego pacjenci byli zobowiązani do kontynuowania przyjmowania różnych „podstawowych” leków na płodność w takich samych dawkach, jakie były przepisywane przez ich lekarzy zajmujących się płodnością. Powodem tego było uniknięcie nieetycznej sytuacji, w której grupie przyjmującej placebo odmówiono by lekarstwa. Podjęto zarozumiałe wysiłki, aby wykluczyć pacjentów z jakimkolwiek lekiem podstawowym, który miał udokumentowaną interakcję z lizynoprylem. Pozorna zbędność łączenia projektu krzyżowego (który zapewnia kontrolę wewnątrzobiektową) z oddzielną (między badanymi) kontrolą była zamierzona. Dokonano tego w celu kontrolowania za jednym zamachem dwóch potencjalnie zakłócających czynników; mianowicie możliwy wpływ na wynik badania równoczesnych leków podstawowych oraz możliwe zdarzenie losowej, sezonowej zmienności charakterystyki ludzkiego płynu nasiennego. Przez cały okres badania badacze utrzymywali ścisły kontakt telefoniczny z pacjentami w celu ciągłego motywowania ich, przypominania o planowanych terminach wizyt, monitorowania przestrzegania zaleceń i wykrywania ewentualnych działań niepożądanych leków.

Ocena przestrzegania zaleceń lekarskich: Przestrzeganie zaleceń lekarskich było monitorowane przez połączenie wywiadów ustnych i fizycznej kontroli pojemników z lekami w celu liczenia tabletek. Odbywało się to podczas każdej zaplanowanej wizyty, poprzez sporadyczne rozmowy telefoniczne i nieplanowane wizyty domowe. Stopień przestrzegania zaleceń przez każdego pacjenta wyrażony był w procentach (%) i obliczony jako rzeczywista liczba przyjętych dawek/liczba oczekiwana dawek pomnożona przez 100 dla rozpatrywanego okresu.

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych:

Pacjentów zachęcano do niezwłocznego zgłaszania telefonicznie jednego z autorów (NOG) każdego zdarzenia, nawet najmniejszego i bez względu na to, czy ma ono związek z lizynoprylem, czy też nie. Wpisy były dokonywane niezwłocznie, a następnie jeden z lekarzy w zespole został skierowany do właściwej oceny każdego zgłoszonego przypadku i wydania zaleceń dotyczących dalszego postępowania i/lub konieczności lub innego wycofania pacjenta z badania. W razie potrzeby interwencje medyczne udzielano pacjentom bez żadnych kosztów. Ponadto u każdego pacjenta podczas każdej z zaplanowanych wizyt mierzono stężenie potasu w surowicy i ciśnienie krwi (w pozycji leżącej i wyprostowanej) w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych.

Pomiary kliniczne:

Pomiary ciśnienia krwi wykonywano za pomocą sfigmomanometrów rtęciowych wyposażonych w mankiety o rozmiarze dla dorosłych (Accoson, Anglia), podczas gdy do pomiaru ciśnienia skurczowego i rozkurczowego stosowano odpowiednio aparaty Korotcoff I i V. Stało się tak, ponieważ dały one bardziej zgodne wyniki wśród członków zespołu niż tradycyjne Korotcoffy I i IV. Średnie ciśnienie krwi tętniczej (MAP) każdego pacjenta obliczono stosując konwencjonalny wzór; MAP = [(2 x rozkurczowe) + skurczowe] podzielone przez 3.

Pomiary laboratoryjne:

Płyn nasienny do analizy był każdorazowo pobierany przez samomasturbację w pomieszczeniu blisko laboratorium i niezwłocznie przekazywany analitykom. Pobrane próbki nasienia inkubowano w temperaturze 37 stopni Celsjusza i pozostawiono na 1 godzinę w celu rozmrożenia. Objętość ejakulatu określono metodą pipetową, natomiast metodą mikroskopową całkowitą liczbę plemników, procent ruchliwości plemników oraz odsetek nieprawidłowej morfologii plemników zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Poziomy potasu w surowicy oszacowano za pomocą metody fotometrycznej płomienia, jak opisali Davidson i Henry. To ostatnie stanowiło zabezpieczenie przed hiperkaliemią, dobrze udokumentowanym, ciężkim skutkiem ubocznym terapii ACEI.

Analiza statystyczna:

Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu Statistical Package for the Social Sciences wersja 16 (SPSS - 16). Wszystkie analizy danych przeprowadzono na podstawie zamiaru leczenia, w którym ostatnie obserwacje po linii podstawowej zostały przeniesione do punktu końcowego. Przed przystąpieniem do analizy wszystkie dane parametrów zostały zbadane pod kątem wzorców rozkładu przy użyciu testu normalności Shapiro-Wilka. Stwierdzono, że wszystkie dane dotyczące płynu nasiennego, jak również wartości stężenia potasu w surowicy były przekrzywione, a zatem zostały znormalizowane za pomocą przekształceń logarytmicznych. Porównania dwóch grup przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta dla nieparzystych, natomiast proporcje porównano za pomocą testu dokładnego Fishera. Dane z podłużnie mierzonych parametrów końcowych analizowano przy użyciu dwukierunkowej analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (model mieszany) (model mieszany ANOVA). Testy wielokrotnych porównań post-hoc Bonferroniego przeprowadzono wszędzie tam, gdzie stwierdzono statystycznie istotną różnicę (przy p < 0,05) w średnich wewnątrzobiektowych, średnich międzyosobniczych lub w interakcji. Testy post-hoc przeprowadzono w celu dalszego zbadania wzorców zmian parametrów wewnątrzobiektowych wraz z czasem trwania leczenia w obu grupach. Zdarzenia niepożądane zgłaszane podczas leczenia lizynoprylem i podczas leczenia placebo porównano pod kątem istotności statystycznej z adaptacją Kocha testu sumy rang Wilcoxona-Manna-Whitneya.