L'effet et l'innocuité du lisinopril chez les hommes non hypertendus atteints d'infertilité due à un faible nombre de spermatozoïdes

Introduction. L'infertilité constitue la cause d'environ 16,6% des patients qui consultent au niveau des soins de santé primaires. L'infertilité masculine représente environ 50 % de tous les problèmes d'infertilité. Sur ce pourcentage, une anomalie du liquide séminal de cause inconnue est courante, survenant chez jusqu'à 60% des hommes atteints d'inexpliquée, ce type d'infertilité. Bien que certains sujets atteints d'anomalies du liquide séminal aient engendré des enfants, ceux qui sont infertiles ont longtemps posé un défi thérapeutique majeur. La justification de l'utilisation des divers médicaments hormonaux et non hormonaux actuellement disponibles est, au mieux, empirique, car la plupart des essais d'efficacité menés ont donné des résultats contradictoires. Bien que les techniques de fécondation assistée aient maintenant augmenté le nombre d'options thérapeutiques disponibles pour les couples ayant des problèmes d'infertilité, l'accès à la nouvelle technologie reste très sérieusement limité, en particulier dans les pays à faible revenu. En outre, il existe des préoccupations supplémentaires concernant les effets indésirables possibles. Ces problèmes persistants soulignent la nécessité de continuer à rechercher d'autres options de traitement efficaces qui seront non seulement moins chères et plus accessibles, mais aussi moins compliquées et non invasives.

L'étude actuelle a été occasionnée par nos observations précédentes et indépendantes (bien que fortuites) de la normalisation des paramètres du liquide séminal ainsi que des grossesses conjugales chez deux hommes atteints d'azoospermie idiopathique de longue date. Le facteur commun entre les deux hommes était un traitement par le lisinopril à faible dose (2,5 mg par jour), un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou IECA prescrit pour l'hypertension concomitante. Une revue de la littérature disponible sur les études d'efficacité de divers types d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sur le nombre et la qualité des spermatozoïdes a révélé une amélioration quasi constante dans les études animales. Cependant, des défauts méthodologiques ont rendu les résultats des très rares études humaines extrêmement difficiles à interpréter. La conception actuelle de l'étude était intentionnellement rigoureuse ; des efforts ont été consciemment faits pour contrôler la plupart des facteurs de confusion connus dans la mesure du possible.

Méthodes. L'étude a été menée à l'hôpital universitaire de l'Université du Nigeria, Enugu. Une approbation préalable du protocole d'étude détaillé a été obtenue auprès du comité d'éthique du même hôpital. Chacun des patients a donné son consentement éclairé avant son inscription à l'étude. L'enquête était un essai clinique longitudinal, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo avec une conception croisée. Les sujets de cette enquête ont été sélectionnés parmi un groupe de volontaires de patients masculins fréquentant la clinique de fertilité de l'hôpital universitaire de l'Université du Nigeria, Enugu. Au moment de l'inscription, chaque sujet a reçu des informations explicites sur l'étude en ce qui concerne l'intention, les attentes de sa part, la procédure, la durée prévue de l'investigation et les effets indésirables potentiels pouvant survenir du médicament prévu. Le recrutement des patients s'est déroulé de mars 1998 à septembre 2001 tandis que l'étude proprement dite a duré cinq ans, de janvier 2002 à décembre 2006. Dans le strict respect des exigences du protocole, tous les participants sont entrés dans l'étude dans les 7 jours suivant le début de l'étude et ils ont été suivis simultanément. Tout au long de la période de l'essai clinique, les patients ont été mandatés pour continuer leurs différents médicaments de fertilité "de base" aux mêmes doses que celles prescrites par leurs médecins de fertilité traitants. La raison en était d'éviter la situation contraire à l'éthique dans laquelle un groupe prenant un placebo se verrait refuser des médicaments. Des efforts prétentieux ont été faits pour exclure les sujets avec tout médicament de fond qui avait une interaction documentée avec le lisinopril. La superfluité apparente de combiner une conception croisée (qui prévoit un contrôle intra-sujets) avec un contrôle séparé (inter-sujets) était délibérée. Cela a été fait dans le but de contrôler, d'un seul coup, deux facteurs potentiellement confondants ; à savoir, l'effet possible sur le résultat de l'étude des médicaments de fond concomitants et l'événement possible d'une variation saisonnière aléatoire des caractéristiques du liquide séminal humain. Pendant toute la durée de l'étude, les enquêteurs sont restés en contact étroit avec les patients par téléphone afin de les motiver en permanence, de leur rappeler les dates de rendez-vous, de surveiller l'observance et de détecter toute incidence éventuelle d'effet indésirable du médicament.

Évaluation de l'observance des médicaments : l'observance des médicaments a été contrôlée par une combinaison d'entretiens oraux et d'inspection physique des contenants de médicaments pour le comptage des pilules. Celles-ci ont été effectuées à chaque visite programmée, par des appels téléphoniques sporadiques et par des visites à domicile imprévues. Le niveau d'observance de chaque patient a été exprimé en pourcentage (%) et calculé comme le nombre réel de doses prises/le nombre de doses attendu multiplié par 100 pour la période considérée.

Surveillance des événements indésirables :

Les patients ont été encouragés à signaler rapidement chaque événement par téléphone à l'un des auteurs (NOG), qu'il soit mineur ou non, qu'il soit lié ou non au lisinopril. Les inscriptions ont été faites rapidement, puis l'un des médecins de l'équipe a été chargé d'évaluer correctement chaque cas signalé et de faire des recommandations concernant la prise en charge ultérieure et/ou la nécessité ou non de retirer le patient de l'essai. Les interventions médicales, le cas échéant, ont été effectuées sans aucun coût pour les patients. De plus, les concentrations sériques de potassium et les pressions artérielles (en décubitus dorsal et en érection) ont été mesurées chez chaque patient à chacune des visites programmées dans le cadre de la surveillance des événements indésirables.

Mesures cliniques :

Les mesures de la pression artérielle ont été effectuées avec des sphygmomanomètres à mercure équipés de brassards de taille adulte (Accoson, Angleterre) tandis que les korotcoffs I et V ont été utilisés pour les pressions artérielles systolique et diastolique respectivement. En effet, ceux-ci avaient donné des résultats plus concordants parmi les membres de l'équipe que les Korotcoff I et IV traditionnels. La pression artérielle moyenne (PAM) de chaque patient a été calculée à l'aide de la formule conventionnelle ; PAM = [(2 x diastolique) + systolique] divisé par 3.

Mesures en laboratoire :

Le liquide séminal à analyser était à chaque fois prélevé par auto-masturbation dans une pièce proche du laboratoire et remis rapidement aux analystes. Les échantillons de sperme collectés ont été incubés à 37 degrés centigrades et laissés au repos pendant 1 heure afin de décongeler. La méthode de la pipette a été utilisée pour le volume de l'éjaculat tandis que des méthodes microscopiques ont été utilisées pour le nombre total de spermatozoïdes, le pourcentage de motilité des spermatozoïdes et le pourcentage de morphologie anormale des spermatozoïdes conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les taux de potassium sérique ont été estimés à l'aide de la méthode photométrique à la flamme décrite par Davidson et Henry. Ce dernier était une protection contre l'hyperkaliémie, un effet secondaire grave et bien documenté de la thérapie ACEI.

Analyses statistiques:

L'analyse statistique a été effectuée avec le logiciel Statistical Package for the Social Sciences version 16 (SPSS - 16). Toutes les analyses de données ont été effectuées sur la base de l'intention de traiter dans laquelle les dernières observations après la ligne de base ont été reportées au point final. Avant l'analyse, toutes les données de paramètres ont été examinées pour les modèles de distribution à l'aide du test de normalité de Shapiro-Wilk. Toutes les données du liquide séminal ainsi que les valeurs de potassium sérique se sont avérées biaisées et ont donc été normalisées avec des transformations logarithmiques. Les comparaisons à deux groupes ont été effectuées à l'aide des tests t de Student non appariés, tandis que les proportions ont été comparées à l'aide des tests exacts de Fisher. Les données des paramètres de résultats mesurés longitudinalement ont été analysées à l'aide d'une analyse de la variance à mesures répétées bidirectionnelles (modèle mixte) (ANOVA à modèle mixte). Les tests de comparaisons multiples post-hoc de Bonferroni ont été exécutés chaque fois qu'une différence statistiquement significative était trouvée (à p < 0,05) dans les moyennes intra-sujets, les moyennes inter-sujets ou l'interaction. Les tests post-hoc ont été effectués afin d'explorer davantage les modèles de changements de paramètres intra-sujets avec la durée du traitement dans les deux groupes. Les événements indésirables signalés pendant le traitement par le lisinopril et pendant le traitement par placebo ont été comparés pour leur signification statistique avec l'adaptation de Koch du test de somme des rangs de Wilcoxon-Mann-Whitney.