A Lisinopril hatása és biztonságossága alacsony spermiumszám miatt meddő, nem magas vérnyomású férfiaknál

Bevezetés. A meddőség az alapellátási szintű konzultációt kérő betegek mintegy 16,6%-ának az oka. A férfifaktorú meddőség az összes meddőségi probléma mintegy 50%-át teszi ki. Ezen százalékos arányban gyakori az ismeretlen okú magfolyadék rendellenesség, amely a megmagyarázhatatlan, ilyen típusú meddőségben szenvedő férfiak akár 60%-ánál fordul elő. Bár egyes szeminális folyadékhiányos alanyok gyermeket szültek, a meddőségben szenvedők már régóta komoly terápiás kihívást jelentettek. A jelenleg rendelkezésre álló különféle hormonális és nem hormonális gyógyszerek használatának indoklása legjobb esetben is empirikus, mivel a legtöbb elvégzett hatékonysági vizsgálat egymásnak ellentmondó eredményeket hozott. Bár az asszisztált megtermékenyítési technikák mára megnövelték a meddőségi problémákkal küzdő párok számára elérhető terápiás lehetőségek számát, még mindig nagyon komoly korlátok vannak az új technológiához való hozzáférésben, különösen az alacsony jövedelmű országokban. Emellett további aggályok merülnek fel a lehetséges nemkívánatos hatásokkal kapcsolatban. Ezek az elhúzódó problémák rámutatnak arra, hogy továbbra is keresni kell más hatékony kezelési lehetőségeket, amelyek nemcsak olcsóbbak és hozzáférhetőbbek, hanem kevésbé bonyolultak és nem invazívak is.

A jelenlegi vizsgálatot korábbi, független megfigyeléseink (bár véletlenszerűen) adták, amelyek az ondófolyadék paramétereinek normalizálódásáról, valamint a házastárs terhességéről szóltak két, hosszan tartó, idiopátiás azoospermiában szenvedő férfinél. A két férfi közös tényezője az alacsony dózisú (2,5 mg/nap) Lisinopril kezelés volt, amely angiotenzin konvertáló enzim gátló vagy ACEI-t írnak elő az egyidejű magas vérnyomásra. A különféle típusú angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók spermiumszámmal és minőséggel kapcsolatos hatékonysági vizsgálatairól rendelkezésre álló szakirodalom áttekintése szinte konzisztens javulást mutatott az állatkísérletek során. Módszertani hibák azonban rendkívül nehezen értelmezhetővé tették a nagyon szűkös humán vizsgálatok eredményeit. A jelenlegi vizsgálati terv szándékosan szigorú volt; tudatos erőfeszítéseket tettek a legtöbb ismert zavaró tényező ellenőrzésére, amennyire csak lehetséges.

Mód. A vizsgálatot a Nigériai Egyetem Oktatókórházban, Enuguban végezték. A részletes vizsgálati protokoll előzetes jóváhagyását ugyanannak a kórháznak az Etikai Bizottságától szerezték be. A vizsgálatba való beiratkozás előtt minden beteg beleegyezését adta. A vizsgálat egy longitudinális, randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, keresztezett elrendezéssel. A vizsgálat alanyait az enugui Nigériai Egyetem Oktatókórházának termékenységi klinikáján járó férfi betegek önkéntes csoportjából választották ki. A beiratkozáskor minden alany explicit tájékoztatást kapott a vizsgálatról, tekintettel a szándékra, a vele szemben támasztott elvárásokra, az eljárásra, a vizsgálat tervezett időtartamára, valamint a tervezett gyógyszeres kezelés során fellépő lehetséges mellékhatásokra vonatkozóan. A betegek toborzása 1998 márciusa és 2001 szeptembere között zajlott, míg a tényleges vizsgálat öt évig, 2002 januárjától 2006 decemberéig tartott. A protokoll követelményeinek szigorú betartása mellett minden résztvevő a kezdettől számított 7 napon belül belépett a vizsgálatba, és egyidejűleg követték őket. A klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a betegeket arra kötelezték, hogy folytassák a különböző "háttér" termékenységi gyógyszereiket ugyanolyan dózisban, ahogyan azt a kezelőorvosuk felírta. Ennek oka az volt, hogy elkerüljék azt az etikátlan helyzetet, amikor a placebót szedő csoporttól megtagadják a gyógyszeres kezelést. Beképzelt erőfeszítéseket tettek annak érdekében, hogy kizárják azokat az alanyokat, akik olyan háttérgyógyszert kaptak, amely dokumentált kölcsönhatást mutatott a lizinoprillal. Szándékos volt az a látszólagos feleslegesség, hogy a crossover-tervet (amely az alanyokon belüli vezérlést biztosít) egy különálló (alanyok közötti) vezérléssel kombinálják. Ezt azért tették, hogy egy csapásra ellenőrizzék két potenciálisan zavaró tényezőt; azaz az egyidejűleg alkalmazott háttérgyógyszerek vizsgálati eredményére gyakorolt ​​lehetséges hatása, valamint az emberi ondófolyadék jellemzőinek véletlenszerű, szezonális változásának lehetséges eseménye. A vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálók szoros kapcsolatot tartottak a betegekkel telefonon, hogy folyamatosan motiválják őket, emlékeztessenek a tervezett időpontokra, nyomon kövessék a betartásukat és észleljék a gyógyszer nemkívánatos hatásának esetleges előfordulását.

A gyógyszereknek való megfelelés értékelése: A gyógyszereknek való megfelelést szóbeli interjúk és a gyógyszeres tartályok fizikai ellenőrzése kombinációjával ellenőrizték a tabletták számlálásához. Ezeket minden tervezett látogatás alkalmával, szórványos telefonhívásokkal és előre nem tervezett otthoni látogatásokkal megtették. Az egyes betegek együttműködési szintjét százalékban (%) fejeztük ki, és a tényleges bevett adagok számának/a várható dózisok számának 100-zal való szorzataként számították ki a vizsgált időszakban.

Nemkívánatos események megfigyelése:

A betegeket arra biztatták, hogy minden eseményt azonnal jelentsenek telefonon az egyik szerzőnek (NOG), függetlenül attól, hogy az bármilyen csekély, és nem törődve azzal, hogy a lizinoprilhoz kapcsolódik-e vagy sem. A bejegyzések azonnal megtörténtek, majd a csapat egyik orvosát részletezték, hogy megfelelően értékelje az összes bejelentett esetet, és javaslatokat tegyen a további kezelésre és/vagy a beteg vizsgálatból való kivonásának szükségességére vagy más módon. Az orvosi beavatkozásokat, ahol szükség volt rá, minden költség nélkül elvégezték a betegek. Ezen túlmenően minden betegnél megmérték a szérum káliumkoncentrációt és a vérnyomást (fekvésben és felállóban), a nemkívánatos események monitorozásának elősegítése érdekében.

Klinikai mérések:

A vérnyomásméréseket felnőtt méretű mandzsettával ellátott higanyos vérnyomásmérővel (Accoson, Anglia), míg a korotcoff I és V szisztolés és diasztolés vérnyomás mérésére használtam. Ennek oka az volt, hogy ezek a csapattagok között sokkal egybehangzóbb eredményeket hoztak, mint a hagyományos I. és IV. Korotcoffok. Az egyes betegek átlagos artériás vérnyomását (MAP) a hagyományos képlet alapján számítottuk ki; MAP = [(2 x diasztolés) + szisztolés] osztva 3-mal.

Laboratóriumi mérések:

Az analízis céljára szolgáló magfolyadékot minden alkalommal önmaszturbációval gyűjtöttük össze a laboratóriumhoz közeli helyiségben, és azonnal benyújtották az elemzőknek. Az összegyűjtött spermamintákat 37 °C-on inkubáltuk, és 1 órán át állni hagytuk, hogy kiolvadjanak. Az ejakulátum térfogatának meghatározására pipettával, míg a teljes hímivarsejtszámra, a hímivarsejt-motilitás százalékos arányára és a kóros hímivarsejt-morfológia százalékos arányára mikroszkópos módszert alkalmaztunk az Egészségügyi Világszervezet (WHO) irányelveinek megfelelően. A szérum káliumszintjét a Davidson és Henry által leírt lángfotometriás módszerrel becsülték meg. Ez utóbbi biztosítékot jelentett a hyperkalaemia ellen, amely az ACEI-terápia jól dokumentált, súlyos mellékhatása.

Statisztikai analízis:

A statisztikai elemzés a Statistical Package for the Social Sciences version 16 (SPSS - 16) szoftverrel történt. Az összes adatelemzést a kezelési szándék alapján végeztük, amelyben az alapvonal utáni utolsó megfigyeléseket továbbvittük a végpontig. Az elemzés előtt az összes paraméteradatot megvizsgáltuk az eloszlási mintázatok szempontjából a Shapiro-Wilk Normalitás teszt segítségével. Az összes magfolyadék adatot, valamint a szérum káliumértékeket torzítottnak találtuk, ezért logaritmikus transzformációkkal normalizáltuk. A kétcsoportos összehasonlításokat a párosítatlan Student-féle t-teszttel, míg az arányokat a Fisher-féle Exact teszttel hasonlítottuk össze. A longitudinálisan mért kimeneti paraméterek adatait kétirányú ismételt mérésekkel (vegyes modell) varianciaanalízissel (vegyes modell ANOVA) elemeztük. Bonferroni post-hoc többszörös összehasonlító tesztjeit mindenhol lefuttatták, ahol statisztikailag szignifikáns különbséget találtak (p < 0,05-nél) akár az alanyokon belüli, akár az alanyok közötti átlagokban, vagy az interakcióban. A post-hoc teszteket annak érdekében végeztük, hogy mindkét csoportban jobban feltárjuk az alanyon belüli paraméterváltozások mintázatait a kezelés időtartamával. A lizinopril-kezelés és a placebo-kezelés során jelentett nemkívánatos események statisztikai szignifikanciáját a Wilcoxon-Mann-Whitney-féle rangösszeg teszt Koch-féle adaptációjával hasonlították össze.