Virkningen og sikkerheden af ​​Lisinopril hos ikke-hypertensive mænd med infertilitet fra lavt sædtal

Introduktion. Infertilitet er årsagen til, at omkring 16,6 % af patienterne søger konsultationer på det primære sundhedsniveau. Mandlig faktor infertilitet tegner sig for omkring 50% af alle infertilitetsproblemer. Af denne procentdel er sædvæskeabnormitet af ukendt årsag almindelig, forekommende hos op til 60 % af mænd med uforklarlig, denne type infertilitet. Selvom nogle forsøgspersoner med sædvæskedefekter har fået børn, har de med infertilitet længe udgjort en stor terapeutisk udfordring. Begrundelsen for at bruge de forskellige hormonelle og ikke-hormonelle lægemidler, der er tilgængelige i øjeblikket, er i bedste fald empirisk, da de fleste af de udførte effektforsøg gav modstridende resultater. Selvom assisterede befrugtningsteknikker nu har øget antallet af terapeutiske muligheder for par med infertilitetsproblemer, er der stadig en meget alvorlig begrænsning i adgangen til den nye teknologi, især i lavindkomstlande. Derudover er der yderligere bekymringer med hensyn til de mulige uønskede virkninger. Disse vedvarende problemer understreger behovet for fortsat at søge efter andre effektive behandlingsmuligheder, som ikke kun vil være billigere og mere tilgængelige, men også mindre komplicerede og ikke-invasive.

Den nuværende undersøgelse var foranlediget af vores tidligere, uafhængige observationer (omend tilfældige) af normalisering af sædvæskeparametre samt ægtefællegraviditeter hos to mænd med langvarig, idiopatisk azoospermi. Den fælles faktor mellem de to mænd var behandling med lavdosis (2,5 mg pr. dag) Lisinopril, en angiotensinkonverterende enzymhæmmer eller ACEI ordineret til den samtidige hypertension. En gennemgang af den tilgængelige litteratur om effektivitetsundersøgelser af forskellige typer angiotensinkonverterende enzymhæmmere med hensyn til sædtal og kvalitet afslørede et næsten konsistent resultat af forbedringer i dyreforsøg. Metodiske fejl har dog gjort resultaterne i de meget sparsomme menneskelige undersøgelser ekstremt vanskelige at fortolke. Det nuværende undersøgelsesdesign var bevidst strengt; Der er bevidst gjort en indsats for at kontrollere de fleste kendte forstyrrende faktorer, så vidt det var muligt.

Metoder. Undersøgelsen blev udført på University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. En forudgående godkendelse af den detaljerede undersøgelsesprotokol blev opnået fra den etiske komité på det samme hospital. Hver af patienterne gav informeret samtykke før tilmelding til undersøgelsen. Undersøgelsen var et longitudinelt, randomiseret, dobbeltblindt og placebokontrolleret klinisk forsøg med et crossover-design. Emnerne til denne undersøgelse blev udvalgt fra en frivillig pulje af mandlige patienter, der gik på fertilitetsklinikken på University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. På tidspunktet for indskrivningen fik hver forsøgsperson eksplicit information om undersøgelsen med hensyn til intentionen, forventningerne fra ham, proceduren, den planlagte varighed af undersøgelsen og de potentielle bivirkninger, der kunne opstå fra den påtænkte medicin. Rekruttering af patienter fandt sted fra marts 1998 til september 2001, mens selve undersøgelsen varede i fem år, fra januar 2002 til december 2006. I nøje overensstemmelse med protokolkravet gik alle deltagerne ind i undersøgelsen inden for 7 dage efter starten, og de blev fulgt op samtidigt. I hele perioden for det kliniske forsøg fik patienterne mandat til at fortsætte deres forskellige "baggrunds"-fertilitetsmedicin i de samme doser, som de blev ordineret af deres behandlende fertilitetslæger. Begrundelsen for dette var at undgå den uetiske situation, hvor en gruppe, der fik placebo, ville blive nægtet medicin. Der blev gjort en indbildsk indsats for at udelukke forsøgspersoner med baggrundsmedicin, der havde en dokumenteret interaktion med lisinopril. Den tilsyneladende overflødighed ved at kombinere et crossover-design (som giver mulighed for kontrol inden for fag) med en separat kontrol (mellem fag) var bevidst. Det blev gjort i et forsøg på at kontrollere, i ét hug, for to potentielt forvirrende faktorer; nemlig den mulige effekt på undersøgelsesresultatet af de samtidige baggrundsmedicin og den mulige hændelse af en tilfældig, sæsonbestemt variation i menneskelige sædvæskekarakteristika. Under hele undersøgelsesperioden holdt efterforskerne tæt kontakt med patienterne via telefonopkald for løbende at motivere dem, minde dem om planlagte aftaledatoer, overvåge overholdelse og opdage enhver mulig forekomst af uønskede lægemiddeleffekter.

Vurdering af overholdelse af medicinerne: Overholdelse af medicinen blev overvåget ved en kombination af mundtlige interviews og fysisk inspektion af medicinbeholdere til pilletælling. Disse blev foretaget ved hvert planlagt besøg, gennem sporadiske telefonopkald og ved ikke-planlagte hjemmebesøg. Graden af ​​compliance for hver patient blev udtrykt i procent (%) og beregnet som det faktiske antal af taget doser/det forventede antal doser ganget med 100 for den betragtede periode.

Overvågning af bivirkninger:

Patienterne blev opfordret til at rapportere hver hændelse omgående telefonisk til en af ​​forfatterne (NOG), uanset hvor små de var og ligegyldige, om de var relateret til lisinopril eller ej. Indtastninger blev foretaget med det samme, og derefter blev en af ​​lægerne i teamet detaljeret for at foretage en korrekt vurdering af hvert indberettede tilfælde og komme med anbefalinger med hensyn til yderligere behandling og/eller behovet eller på anden måde for at trække patienten ud af forsøget. Medicinske indgreb, hvor det var nødvendigt, blev givet uden omkostninger for patienterne. Derudover blev serumkaliumkoncentrationerne og blodtrykket (liggende og erigeret) målt hos hver patient ved hvert af de planlagte besøg for at fremme overvågningen af ​​bivirkninger.

Kliniske målinger:

Blodtryksmålinger blev udført med kviksølvsfygmomanometre udstyret med manchetter i voksenstørrelse (Accoson, England), mens korotcoffs I og V blev brugt til henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk. Dette skyldtes, at disse havde givet mere ensartede resultater blandt teammedlemmerne end de traditionelle I og IV Korotcoffs. Det gennemsnitlige arterielle blodtryk (MAP) for hver patient blev beregnet ved anvendelse af den konventionelle formel; MAP = [(2 x diastolisk) + systolisk] divideret med 3.

Laboratoriemålinger:

Sædvæske til analyse blev hver gang opsamlet ved selv-onani i et rum tæt på laboratoriet og forelagt omgående til analytikerne. De indsamlede sædprøver blev inkuberet ved 37 grader Celsius og fik lov at stå i 1 time for at tø op. Pipettemetoden blev brugt til ejakulatvolumenet, mens mikroskopiske metoder blev brugt til det samlede sædcelleantal, procentdelen af ​​sædcellemotilitet og procentdelen af ​​unormal sædcellemorfologi i overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer. Serumkaliumniveauer blev estimeret ved anvendelse af den flammefotometriske metode som beskrevet af Davidson og Henry. Sidstnævnte var en beskyttelse mod hyperkaliæmi, en veldokumenteret, alvorlig bivirkning af ACEI-behandling.

Statistisk analyse:

Den statistiske analyse er udført med softwaren Statistisk Pakke for Samfundsvidenskab version 16 (SPSS - 16). Alle dataanalyserne blev udført på basis af intention-to-treat, hvor sidste observationer efter baseline blev videreført til slutpunktet. Forud for analysen blev alle parameterdata undersøgt for fordelingsmønstre ved brug af Shapiro-Wilk Normality-testen. Alle sædvæskedata såvel som serumkaliumværdierne viste sig at være skæve og blev derfor normaliseret med logaritmiske transformationer. To-gruppe sammenligninger blev udført ved hjælp af de uparrede Students t-test, mens proportioner blev sammenlignet ved hjælp af Fisher's Exact testene. Dataene fra longitudinelt målte udfaldsparametre blev analyseret ved hjælp af to-vejs gentagne foranstaltninger (blandet model) variansanalyse (blandet model ANOVA). Bonferronis post-hoc multiple sammenligningstest blev kørt, hvor der blev fundet en statistisk signifikant forskel (ved p < 0,05) i enten midlerne inden for forsøgspersoner, midlerne mellem forsøgspersoner eller interaktionen. Post-hoc-testene blev udført for yderligere at udforske mønstrene for parameterændringer inden for forsøgspersoner med behandlingens varighed i begge grupper. De uønskede hændelser rapporteret under behandling med lisinopril og under placebobehandling blev sammenlignet for statistisk signifikans med Kochs tilpasning af Wilcoxon-Mann-Whitney-rangsum-testen.