O efeito e a segurança do lisinopril em homens não hipertensos com infertilidade devido à baixa contagem de espermatozoides

Introdução. A infertilidade constitui a causa de cerca de 16,6% dos pacientes que procuram consultas na atenção primária à saúde. A infertilidade masculina é responsável por cerca de 50% de todos os problemas de infertilidade. Dessa porcentagem, a anormalidade do fluido seminal de causa desconhecida é comum, ocorrendo em até 60% dos homens com esse tipo de infertilidade inexplicável. Embora alguns indivíduos com defeitos do fluido seminal tenham gerado filhos, aqueles com infertilidade há muito representam um grande desafio terapêutico. A justificativa para o uso de vários medicamentos hormonais e não hormonais atualmente disponíveis é, na melhor das hipóteses, empírica, já que a maioria dos ensaios de eficácia conduzidos produziu resultados conflitantes. Embora as técnicas de fertilização assistida tenham aumentado o número de opções terapêuticas disponíveis para casais com problemas de infertilidade, ainda há uma limitação muito séria no acesso à nova tecnologia, especialmente em países de baixa renda. Além disso, existem preocupações adicionais em relação aos possíveis efeitos adversos. Esses problemas persistentes ressaltam a necessidade de continuar a busca por outras opções de tratamento eficazes que sejam não apenas mais baratas e acessíveis, mas também menos complicadas e não invasivas.

O estudo atual foi ocasionado por nossas observações anteriores independentes (embora fortuitas) de normalização dos parâmetros do fluido seminal, bem como gravidezes conjugais em dois homens com azoospermia idiopática de longa data. O fator comum entre os dois homens foi o tratamento com lisinopril em baixa dose (2,5 mg por dia), um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou IECA prescrito para hipertensão concomitante. Uma revisão da literatura disponível sobre os estudos de eficácia de vários tipos de inibidores da enzima conversora de angiotensina na contagem e qualidade do esperma revelou um achado quase consistente de melhora em estudos com animais. No entanto, falhas metodológicas tornaram os resultados dos escassos estudos humanos extremamente difíceis de interpretar. O desenho do estudo atual foi intencionalmente rigoroso; esforços foram feitos conscientemente para controlar a maioria dos fatores de confusão conhecidos, tanto quanto possível.

Métodos. O estudo foi conduzido no Hospital Universitário da Universidade da Nigéria, Enugu. A aprovação prévia do protocolo detalhado do estudo foi obtida do Comitê de Ética do mesmo hospital. Cada um dos pacientes deu consentimento informado antes da inscrição no estudo. A investigação foi um ensaio clínico longitudinal, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com um desenho cruzado. Os sujeitos para esta investigação foram selecionados de um grupo voluntário de pacientes do sexo masculino que frequentam a clínica de fertilidade do Hospital Universitário da Universidade da Nigéria, Enugu. No momento da inscrição, cada sujeito recebeu informações explícitas sobre o estudo com relação à intenção, às expectativas dele, ao procedimento, à duração planejada da investigação e às possíveis reações adversas que poderiam ocorrer com o medicamento pretendido. O recrutamento de pacientes ocorreu de março de 1998 a setembro de 2001, enquanto o estudo real durou cinco anos, de janeiro de 2002 a dezembro de 2006. Em estrita conformidade com a exigência do protocolo, todos os participantes entraram no estudo dentro de 7 dias após o início do início e estavam sendo acompanhados simultaneamente. Durante todo o período do ensaio clínico, os pacientes foram obrigados a continuar com seus diferentes medicamentos de "base" para fertilidade nas mesmas doses prescritas por seus médicos de fertilidade. A justificativa para isso era evitar a situação antiética em que um grupo que tomava placebo seria negado a medicação. Esforços presunçosos foram feitos para excluir indivíduos com qualquer medicamento de base que tivesse uma interação documentada com o lisinopril. A aparente superfluidade de combinar um design cruzado (que fornece um controle dentro dos sujeitos) com um controle separado (entre os sujeitos) foi deliberada. Isso foi feito em um esforço para controlar, de uma só vez, dois fatores potencialmente confusos; a saber, o possível efeito sobre o resultado do estudo das medicações de base concomitantes e o possível evento de uma variação sazonal aleatória nas características do fluido seminal humano. Durante todo o período do estudo, os pesquisadores mantiveram contato próximo com os pacientes por telefone, a fim de motivá-los continuamente, lembrá-los das datas das consultas agendadas, monitorar a adesão e detectar qualquer possível incidência de efeito adverso do medicamento.

Avaliação da adesão aos medicamentos: A adesão aos medicamentos foi monitorada por uma combinação de entrevistas orais e inspeção física dos recipientes de medicamentos para contagem de comprimidos. Estas foram realizadas em todas as visitas agendadas, por meio de telefonemas esporádicos e por visitas domiciliares não agendadas. O nível de adesão de cada paciente foi expresso em porcentagem (%) e calculado como o número real de doses tomadas/o número esperado de doses multiplicado por 100 para o período considerado.

Monitoramento de eventos adversos:

Os pacientes foram encorajados a relatar todos os eventos imediatamente por telefone para um dos autores (NOG), não importando o quão pequeno seja e não importando se relacionado ao lisinopril ou não. As inscrições foram feitas prontamente e, em seguida, um dos médicos da equipe foi destacado para fazer uma avaliação adequada de cada caso relatado e fazer recomendações com relação ao tratamento adicional e/ou à necessidade ou não de retirada do paciente do estudo. Intervenções médicas, quando necessárias, foram dadas sem nenhum custo para os pacientes. Além disso, as concentrações séricas de potássio e as pressões sanguíneas (supino e ereto) foram medidas em todos os pacientes em cada uma das visitas agendadas para promover o monitoramento de eventos adversos.

Medições clínicas:

As medições da pressão arterial foram feitas com esfigmomanômetros de mercúrio equipados com manguitos de tamanho adulto (Accoson, Inglaterra), enquanto os korotcoffs I e V foram usados ​​para pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. Isso ocorreu porque eles forneceram resultados mais concordantes entre os membros da equipe do que os tradicionais Korotcoffs I e IV. A pressão arterial média (PAM) de cada paciente foi calculada pela fórmula convencional; PAM = [(2 x diastólica) + sistólica] dividido por 3.

Medições laboratoriais:

O fluido seminal para análise foi coletado a cada vez por auto-masturbação em uma sala próxima ao laboratório e enviado prontamente aos analistas. As amostras de sêmen coletadas foram incubadas a 37 graus centígrados e deixadas em repouso por 1 hora para descongelar. O método da pipeta foi usado para o volume ejaculado, enquanto os métodos microscópicos foram usados ​​para a contagem total de espermatozóides, a porcentagem de motilidade das células espermáticas e a porcentagem de morfologia anormal das células espermáticas, de acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os níveis séricos de potássio foram estimados usando o método fotométrico de chama conforme descrito por Davidson e Henry. Este último foi uma salvaguarda contra a hipercalemia, um efeito colateral grave e bem documentado da terapia com IECA.

Análise estatística:

A análise estatística foi realizada com o software Statistical Package for the Social Sciences versão 16 (SPSS - 16). Todas as análises de dados foram realizadas com base na intenção de tratar em que as últimas observações após a linha de base foram transportadas para o ponto final. Antes da análise, todos os dados dos parâmetros foram examinados quanto a padrões de distribuição usando o teste Shapiro-Wilk Normality. Todos os dados do fluido seminal, bem como os valores séricos de potássio, foram distorcidos e, portanto, normalizados com transformações logarítmicas. As comparações de dois grupos foram realizadas usando os testes t de Student não pareados, enquanto as proporções foram comparadas usando os testes exatos de Fisher. Os dados dos parâmetros de resultado medidos longitudinalmente foram analisados ​​usando medidas repetidas bidirecionais (modelo misto) análise de variância (modelo misto ANOVA). Os testes post-hoc de comparação múltipla de Bonferroni foram executados sempre que uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada (em p < 0,05) nas médias dentro dos sujeitos, nas médias entre os sujeitos ou na interação. Os testes post-hoc foram feitos para explorar mais os padrões de mudanças de parâmetros dentro dos sujeitos com a duração do tratamento em ambos os grupos. Os eventos indesejados relatados durante o tratamento com lisinopril e durante o tratamento com placebo foram comparados para significância estatística com a adaptação de Koch do teste Wilcoxon-Mann-Whitney-rank-sum.