赖诺普利对低精子数不育症的非高血压男性的疗效和安全性

介绍。 不孕不育是约 16.6% 寻求初级保健水平咨询的患者的原因。 男性因素不育约占所有不育问题的 50%。 在这个百分比中，不明原因的精液异常很常见，高达 60% 的男性患有无法解释的这种类型的不育症。 尽管一些精液缺陷患者生育了孩子，但不育症长期以来一直是治疗的主要挑战。 使用目前可用的各种激素和非激素药物的基本原理充其量是经验性的，因为进行的大多数功效试验产生了相互矛盾的结果。 尽管辅助受精技术现在增加了可用于不育问题夫妇的治疗选择的数量，但在获得新技术方面仍然存在非常严重的限制，特别是在低收入国家。 此外，还有其他关于可能的不良影响的担忧。 这些挥之不去的问题凸显了继续寻找其他有效治疗方案的必要性，这些方案不仅更便宜、更容易获得，而且更简单、无创。

目前的研究是由我们之前的独立观察（尽管是偶然的）引起的，即两名患有长期特发性无精子症的男性的精液参数正常化以及配偶怀孕。 两人之间的共同因素是使用低剂量（每天 2.5 毫克）赖诺普利治疗，赖诺普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂或 ACEI，用于治疗伴发的高血压。 对有关各种类型的血管紧张素转换酶抑制剂对精子数量和质量的功效研究的现有文献的回顾揭示了动物研究中几乎一致的改进发现。 然而，方法上的缺陷使得非常少的人类研究的结果极难解释。 目前的研究设计是故意严格的；已经有意识地努力尽可能控制大多数已知的混杂因素。

方法。 该研究是在埃努古的尼日利亚大学教学医院进行的。 详细研究方案的事先批准是从同一家医院的伦理委员会获得的。 每位患者在参加研究之前都给出了知情同意书。 该调查是一项采用交叉设计的纵向、随机、双盲和安慰剂对照临床试验。 本次调查的对象选自埃努古尼日利亚大学教学医院生育诊所的男性患者志愿者。 在登记时，每个受试者都被告知有关研究的明确信息，包括意图、对他的期望、程序、计划的调查持续时间以及预期药物可能发生的潜在不良反应。 患者招募从 1998 年 3 月到 2001 年 9 月进行，而实际研究持续了五年，从 2002 年 1 月到 2006 年 12 月。 严格遵守方案要求，所有受试者均在发病后7天内进入研究，并进行同步随访。 在整个临床试验期间，患者被要求继续使用与他们的主治生育医生开出的相同剂量的不同“背景”生育药物。 这样做的理由是为了避免不道德的情况，即服用安慰剂的一组人将被拒绝接受药物治疗。 做出自负的努力以排除具有与赖诺普利有记录的相互作用的任何背景药物的受试者。 将交叉设计（提供受试者内控制）与单独（受试者间）控制相结合的明显多余是经过深思熟虑的。 这样做是为了一口气控制两个潜在的混杂因素；即，并发背景药物对研究结果的可能影响，以及人类精液特征随机、季节性变化的可能事件。 在整个研究期间，研究人员通过电话与患者保持密切联系，以不断激励他们，提醒他们预定的预约日期，监测依从性并检测任何可能发生的药物不良反应。

对药物依从性的评估：通过口头访谈和对药物容器进行药丸计数的物理检查相结合来监测对药物的依从性。 这些都是在每次预定的访问中通过零星的电话和计划外的家访完成的。 每个患者的依从性水平以百分比 (%) 表示，并计算为考虑期间实际服用的剂量数/预期的剂量数乘以 100。

不良事件监测：

鼓励患者通过电话及时向其中一位作者 (NOG) 报告每一个事件，无论事件多么轻微，也不管是否与赖诺普利有关。 条目被迅速输入，然后团队中的一名医生被详细地对每个报告的病例进行适当的评估，并就进一步的管理和/或是否需要或以其他方式让患者退出试验提出建议。 在需要时，可以免费为患者提供医疗干预。 此外，在每次预定就诊时测量每位患者的血清钾浓度和血压（仰卧位和直立位），以促进不良事件监测。

临床测量：

血压测量是使用装有成人尺寸袖带的水银血压计（Accoson，英格兰）进行的，而 korotcoffs I 和 V 分别用于收缩压和舒张压。 这是因为与传统的 I 和 IV Korotcoffs 相比，这些在团队成员中给出了更一致的结果。 使用常规公式计算每位患者的平均动脉血压（MAP）； MAP = [(2 x 舒张压) + 收缩压] 除以 3。

实验室测量：

每次在靠近实验室的房间里通过自慰收集用于分析的精液，并迅速提交给分析人员。 收集的精液标本在 37 摄氏度下孵育，静置 1 小时以解冻。 根据世界卫生组织 (WHO) 指南，使用移液器方法测量射精量，同时使用显微镜方法测量精子细胞总数、精子细胞活力百分比和异常精子细胞形态百分比。 使用戴维森和亨利描述的火焰光度法估计血清钾水平。 后者是防止高钾血症的保障，高钾血症是 ACEI 治疗的一种有据可查的严重副作用。

统计分析：

统计分析是使用社会科学统计软件包第 16 版 (SPSS-16) 软件完成的。 所有数据分析均基于意向性治疗进行，其中基线后的最后一次观察结果延续至终点。 在分析之前，使用 Shapiro-Wilk 正态性检验检查所有参数数据的分布模式。 发现所有精液数据以及血清钾值都存在偏差，因此通过对数转换进行了归一化。 两组比较使用未配对的学生 t 检验进行，而比例使用 Fisher 精确检验进行比较。 使用双向重复测量（混合模型）方差分析（混合模型 ANOVA）分析纵向测量的结果参数的数据。 只要在受试者内均值、受试者间均值或交互作用中发现统计显着差异（p < 0.05），就会运行 Bonferroni 的事后多重比较检验。 进行事后检验是为了进一步探索两组受试者内参数随治疗持续时间变化的模式。 将赖诺普利治疗期间和安慰剂治疗期间报告的不良事件与 Koch 改编的 Wilcoxon-Mann-Whitney-rank-sum 检验进行了统计显着性比较。