Het effect en de veiligheid van lisinopril bij niet-hypertensieve mannen met onvruchtbaarheid door een laag aantal zaadcellen

Invoering. Onvruchtbaarheid vormt de oorzaak voor ongeveer 16,6% van de patiënten die consultaties zoeken op het niveau van de eerstelijnsgezondheidszorg. Mannelijke onvruchtbaarheid is goed voor ongeveer 50% van alle onvruchtbaarheidsproblemen. Van dit percentage komt een afwijking van het zaadvocht met onbekende oorzaak veel voor, en komt voor bij tot 60% van de mannen met onverklaarbare onvruchtbaarheid. Hoewel sommige proefpersonen met zaadvloeistofdefecten kinderen hebben verwekt, vormden degenen met onvruchtbaarheid lange tijd een grote therapeutische uitdaging. De grondgedachte voor het gebruik van de verschillende hormonale en niet-hormonale geneesmiddelen die momenteel beschikbaar zijn, is op zijn best empirisch, aangezien de meeste uitgevoerde werkzaamheidsonderzoeken tegenstrijdige resultaten opleverden. Hoewel geassisteerde fertilisatietechnieken het aantal beschikbare therapeutische opties voor paren met onvruchtbaarheidsproblemen nu hebben vergroot, is er nog steeds een zeer ernstige beperking in de toegang tot de nieuwe technologie, vooral in lage-inkomenslanden. Bovendien zijn er extra zorgen over de mogelijke ongewenste effecten. Deze aanhoudende problemen onderstrepen de noodzaak om te blijven zoeken naar andere effectieve behandelingsopties die niet alleen goedkoper en toegankelijker zijn, maar ook minder ingewikkeld en niet-invasief.

De huidige studie werd veroorzaakt door onze eerdere, onafhankelijke waarnemingen (zij het toevallig) van normalisatie van zaadvloeistofparameters evenals huwelijkszwangerschappen bij twee mannen met langdurige, idiopathische azoöspermie. De gemeenschappelijke factor tussen de twee mannen was de behandeling met een lage dosis (2,5 mg per dag) Lisinopril, een angiotensine-converterend-enzymremmer of ACEI die werd voorgeschreven voor de bijkomende hypertensie. Een overzicht van de beschikbare literatuur over de werkzaamheidsstudies van verschillende soorten remmers van het angiotensine-converterend enzym op het aantal en de kwaliteit van het sperma onthulde een bijna consistente bevinding van verbetering in dierstudies. Door methodologische tekortkomingen zijn de resultaten in de zeer schaarse studies bij mensen echter buitengewoon moeilijk te interpreteren. Het huidige onderzoeksontwerp was opzettelijk rigoureus; er zijn bewust pogingen gedaan om voor de meeste bekende verstorende factoren zoveel mogelijk te controleren.

methoden. De studie werd uitgevoerd aan het University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. Een voorafgaande goedkeuring van het gedetailleerde onderzoeksprotocol werd verkregen van de Ethische Commissie van hetzelfde ziekenhuis. Elk van de patiënten gaf geïnformeerde toestemming vóór deelname aan het onderzoek. Het onderzoek was een longitudinaal, gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd klinisch onderzoek met een cross-over opzet. De proefpersonen voor dit onderzoek werden geselecteerd uit een vrijwilligerspool van mannelijke patiënten die de vruchtbaarheidskliniek van het Universitair Ziekenhuis van Nigeria, Enugu, bezochten. Op het moment van inschrijving kreeg elke proefpersoon expliciete informatie over de studie met betrekking tot de intentie, de verwachtingen van hem, de procedure, de geplande duur van het onderzoek en de mogelijke bijwerkingen die zouden kunnen optreden door de beoogde medicatie. De werving van patiënten vond plaats van maart 1998 tot september 2001, terwijl het eigenlijke onderzoek vijf jaar duurde, van januari 2002 tot december 2006. In strikte overeenstemming met de protocolvereiste namen alle deelnemers binnen 7 dagen na aanvang van het onderzoek deel aan het onderzoek en werden ze gelijktijdig opgevolgd. Gedurende de periode van de klinische proef gaven de patiënten het mandaat om hun verschillende "achtergrond" vruchtbaarheidsmedicijnen voort te zetten in dezelfde doses als ze werden voorgeschreven door hun behandelende vruchtbaarheidsartsen. De grondgedachte hiervoor was om de onethische situatie te vermijden waarbij een groep die een placebo nam medicatie zou worden ontzegd. Er werden verwaande pogingen gedaan om proefpersonen uit te sluiten met achtergrondmedicatie die een gedocumenteerde interactie met lisinopril had. De schijnbare overbodigheid van het combineren van een crossover-ontwerp (dat zorgt voor een controle binnen de proefpersonen) met een aparte (tussen de proefpersonen) controle was opzettelijk. Dat werd gedaan in een poging om in één klap twee potentieel verstorende factoren onder controle te houden; namelijk het mogelijke effect op de onderzoeksresultaten van de gelijktijdige achtergrondmedicatie, en de mogelijke gebeurtenis van een willekeurige, seizoensgebonden variatie in kenmerken van menselijk zaadvocht. Gedurende de hele studieperiode hielden de onderzoekers via telefoongesprekken nauw contact met de patiënten om hen voortdurend te motiveren, hen te herinneren aan geplande afspraakdata, toezicht te houden op de naleving en eventuele bijwerkingen van het geneesmiddel op te sporen.

Beoordeling van de naleving van de medicijnen: de naleving van de medicijnen werd gecontroleerd door een combinatie van mondelinge interviews en fysieke inspectie van medicatiecontainers voor het tellen van pillen. Deze werden gedaan bij elk gepland bezoek, via sporadische telefoontjes en ongeplande huisbezoeken. Het niveau van therapietrouw van elke patiënt werd uitgedrukt in procenten (%) en berekend als het werkelijke aantal ingenomen doses/het verwachte aantal doses vermenigvuldigd met 100 voor de beschouwde periode.

Monitoring van bijwerkingen:

De patiënten werden aangemoedigd om elk voorval onmiddellijk telefonisch te melden aan een van de auteurs (NOG), hoe klein ook en het maakt niet uit of het verband hield met lisinopril of niet. De gegevens werden onmiddellijk ingevoerd en vervolgens werd een van de artsen in het team aangesteld om elk gemeld geval goed te beoordelen en aanbevelingen te doen met betrekking tot verder beheer en/of de noodzaak of anderszins om de patiënt uit het onderzoek terug te trekken. Medische interventies, waar nodig, werden gegeven zonder enige kosten voor de patiënten. Bovendien werden de serumkaliumconcentraties en bloeddruk (liggend en rechtopstaand) bij elke patiënt gemeten bij elk van de geplande bezoeken ter bevordering van de monitoring van bijwerkingen.

Klinische metingen:

Bloeddrukmetingen werden uitgevoerd met kwikbloeddrukmeters uitgerust met manchetten voor volwassenen (Accoson, Engeland), terwijl korotcoffs I en V werden gebruikt voor respectievelijk de systolische en diastolische bloeddruk. Dit kwam doordat deze onder de teamleden meer overeenstemmende resultaten hadden opgeleverd dan de traditionele I en IV Korotcoffs. De gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) van elke patiënt werd berekend met behulp van de conventionele formule; MAP = [(2 x diastolisch) + systolisch] gedeeld door 3.

Laboratoriummetingen:

Zaadvocht voor analyse werd telkens verzameld door zelfmasturbatie in een kamer dicht bij het laboratorium en onmiddellijk aan de analisten voorgelegd. De verzamelde spermaspecimens werden bij 37 graden Celsius geïncubeerd en 1 uur bewaard om te ontdooien. De pipetmethode werd gebruikt voor het ejaculaatvolume terwijl microscopische methoden werden gebruikt voor het totale aantal zaadcellen, het percentage zaadcelmotiliteit en het percentage abnormale zaadcelmorfologie in overeenstemming met de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Serumkaliumniveaus werden geschat met behulp van de vlamfotometrische methode zoals beschreven door Davidson en Henry. Dit laatste was een bescherming tegen hyperkaliëmie, een goed gedocumenteerde, ernstige bijwerking van ACEI-therapie.

Statistische analyse:

De statistische analyse is uitgevoerd met de software Statistical Package for the Social Sciences versie 16 (SPSS - 16). Alle data-analyses zijn uitgevoerd op basis van de intention-to-treat waarbij de laatste waarnemingen na de baseline werden overgedragen naar het eindpunt. Voorafgaand aan de analyse werden alle parametergegevens onderzocht op verdelingspatronen met behulp van de Shapiro-Wilk Normaliteitstest. Alle zaadvloeistofgegevens evenals de serumkaliumwaarden bleken scheef te zijn en werden dus genormaliseerd met logaritmische transformaties. Vergelijkingen met twee groepen werden uitgevoerd met behulp van de ongepaarde Student's t-tests, terwijl verhoudingen werden vergeleken met behulp van de Fisher's Exact-tests. De gegevens van longitudinaal gemeten uitkomstparameters werden geanalyseerd met behulp van herhaalde metingen in twee richtingen (gemengd model) variantieanalyse (gemengd model ANOVA). Bonferroni's post-hoc meervoudige vergelijkingstests werden uitgevoerd overal waar een statistisch significant verschil werd gevonden (bij p < 0,05) in ofwel de binnen-subjecten-gemiddelden, de tussen-subjecten-gemiddelden of de interactie. De post-hoc tests werden uitgevoerd om de patronen van parameterveranderingen binnen de proefpersoon met de duur van de behandeling in beide groepen verder te onderzoeken. De ongewenste voorvallen die tijdens de behandeling met lisinopril en tijdens de behandeling met placebo werden gemeld, werden op statistische significantie vergeleken met de Koch-adaptatie van de Wilcoxon-Mann-Whitney-rank-sum-test.