Effekten och säkerheten av lisinopril hos icke-hypertensiva män med infertilitet från lågt antal spermier

Introduktion. Infertilitet är orsaken till att cirka 16,6 % av patienterna söker konsultationer på primärvårdsnivå. Manlig faktor infertilitet står för cirka 50% av alla infertilitetsproblem. Av denna procentandel av sädesvätskan är abnormitet av okänd orsak vanlig, som förekommer hos upp till 60 % av männen med oförklarlig, denna typ av infertilitet. Även om vissa patienter med sädesvätskadefekter har fött barn har de med infertilitet länge utgjort en stor terapeutisk utmaning. Skälet för att använda de olika hormonella och icke-hormonella läkemedlen som för närvarande finns tillgängliga är i bästa fall empiriska eftersom de flesta effektprövningar som genomfördes gav motstridiga resultat. Även om tekniker för assisterad befruktning nu har ökat antalet tillgängliga terapeutiska alternativ för par med infertilitetsproblem, finns det fortfarande en mycket allvarlig begränsning i tillgången till den nya tekniken, särskilt i låginkomstländer. Dessutom finns det ytterligare farhågor angående de möjliga ogynnsamma effekterna. Dessa kvardröjande problem understryker behovet av att fortsätta söka efter andra effektiva behandlingsalternativ som inte bara kommer att vara billigare och mer tillgängliga utan också mindre komplicerade och icke-invasiva.

Den aktuella studien föranleddes av våra tidigare, oberoende observationer (om än slumpmässiga) av normalisering av sädesvätskeparametrar samt makagraviditeter hos två män med långvarig, idiopatisk azoospermi. Den gemensamma faktorn mellan de två männen var behandling med lågdos (2,5 mg per dag) Lisinopril, en angiotensinkonverterande enzymhämmare eller ACEI som ordinerats för samtidig hypertoni. En genomgång av tillgänglig litteratur om effektivitetsstudier av olika typer av angiotensinomvandlande enzyminhibitorer på spermieantal och kvalitet avslöjade ett nästan konsekvent resultat av förbättring i djurstudier. Metodiska brister har dock gjort resultaten i de mycket knapphändiga mänskliga studierna extremt svårtolkade. Den nuvarande studiedesignen var avsiktligt rigorös; ansträngningar har gjorts medvetet för att kontrollera de flesta kända störande faktorer så långt det var möjligt.

Metoder. Studien genomfördes vid University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. Ett förhandsgodkännande av det detaljerade studieprotokollet erhölls från etikkommittén på samma sjukhus. Var och en av patienterna gav informerat samtycke innan de registrerades i studien. Undersökningen var en longitudinell, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad klinisk prövning med en crossover-design. Ämnen för denna undersökning valdes ut från en volontärpool av manliga patienter som besökte fertilitetskliniken vid University of Nigeria Teaching Hospital, Enugu. Vid tidpunkten för inskrivningen fick varje försöksperson explicit information om studien med avseende på avsikten, förväntningarna från honom, förfarandet, den planerade längden av undersökningen och de potentiella biverkningar som kan uppstå från den avsedda medicinen. Rekryteringen av patienter skedde från mars 1998 till september 2001 medan själva studien varade i fem år, från januari 2002 till december 2006. I strikt överensstämmelse med protokollkravet gick alla deltagare in i studien inom 7 dagar efter starten och de följdes upp samtidigt. Under hela den kliniska prövningen gav patienterna mandat att fortsätta sina olika "bakgrunds" fertilitetsmediciner i samma doser som de ordinerades av deras behandlande fertilitetsläkare. Skälet för detta var att undvika den oetiska situationen att en grupp som tar placebo skulle nekas medicinering. Inbilska ansträngningar gjordes för att utesluta försökspersoner med någon bakgrundsmedicin som hade en dokumenterad interaktion med lisinopril. Den uppenbara överflöd av att kombinera en crossover-design (som ger en kontroll inom ämnena) med en separat (mellan ämnen) kontroll var avsiktlig. Det gjordes i ett försök att kontrollera, i ett svep, för två potentiellt förvirrande faktorer; nämligen den möjliga effekten på studieresultatet av de samtidiga bakgrundsmedicinerna och den möjliga händelsen av en slumpmässig, säsongsvariation i mänsklig sädesvätskas egenskaper. Under hela studieperioden höll utredarna nära kontakt med patienterna via telefonsamtal för att ständigt motivera dem, påminna dem om schemalagda mötesdatum, övervaka efterlevnaden och upptäcka alla möjliga förekomster av negativa läkemedelseffekter.

Bedömning av överensstämmelse med medicinerna: Efterlevnaden av medicinerna övervakades genom en kombination av muntliga intervjuer och fysisk inspektion av medicinbehållare för pillerräkning. Dessa gjordes vid varje planerat besök, genom sporadiska telefonsamtal och genom oplanerade hembesök. Graden av följsamhet för varje patient uttrycktes i procent (%) och beräknades som det faktiska antalet tagna doser/det förväntade antalet doser multiplicerat med 100 för den aktuella perioden.

Övervakning av biverkningar:

Patienterna uppmuntrades att omedelbart rapportera varje händelse per telefon till en av författarna (NOG), oavsett hur ringa de än var och utan hänsyn till om de var relaterade till lisinopril eller inte. Anmälningar gjordes omedelbart och sedan var en av läkarna i teamet detaljerad för att göra en korrekt bedömning av varje rapporterat fall och ge rekommendationer med avseende på vidare hantering och/eller behovet eller på annat sätt för att patienten ska dra sig ur prövningen. Medicinska insatser, där det behövdes, gavs utan kostnad för patienterna. Dessutom mättes serumkaliumkoncentrationerna och blodtrycket (supin och upprätt) hos varje patient vid vart och ett av de schemalagda besöken för att främja övervakningen av biverkningar.

Kliniska mätningar:

Blodtrycksmätningar gjordes med kvicksilver sfygmomanometrar försedda med manschetter i vuxenstorlek (Accoson, England) medan korotcoffs I och V användes för systoliskt respektive diastoliskt blodtryck. Detta berodde på att dessa hade gett mer överensstämmande resultat bland lagmedlemmarna än de traditionella I och IV Korotcoffs. Det genomsnittliga arteriella blodtrycket (MAP) för varje patient beräknades med användning av den konventionella formeln; MAP = [(2 x diastolisk) + systolisk] dividerat med 3.

Laboratoriemätningar:

Spädvätska för analys uppsamlades varje gång genom själv-onani i ett rum nära laboratoriet och lämnades omedelbart till analytikerna. De insamlade spermaproverna inkuberades vid 37 grader Celsius och fick stå i 1 timme för att tina. Pipettmetoden användes för ejakulatvolymen medan mikroskopiska metoder användes för det totala antalet spermier, procentandelen av spermiecellernas rörlighet och procentandelen onormal spermiecellsmorfologi i enlighet med Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer. Serumkaliumnivåer uppskattades med användning av den flamfotometriska metoden som beskrivits av Davidson och Henry. Det senare var ett skydd mot hyperkalemi, en väldokumenterad, allvarlig biverkning av ACEI-behandling.

Statistisk analys:

Den statistiska analysen gjordes med programvaran Statistiska paketet för samhällsvetenskap version 16 (SPSS - 16). Alla dataanalyser utfördes på basis av intention-to-treat där de sista observationerna efter baslinjen fördes vidare till slutpunkten. Före analysen undersöktes alla parameterdata för distributionsmönster med Shapiro-Wilk Normality-testet. Alla sädesvätskedata såväl som serumkaliumvärdena visade sig vara skeva och normaliserades sålunda med logaritmiska transformationer. Jämförelser i två grupper utfördes med hjälp av oparade Students t-test medan proportioner jämfördes med Fishers Exact-test. Data från longitudinellt uppmätta utfallsparametrar analyserades med användning av tvåvägs upprepade mätningar (blandad modell) variansanalys (blandad modell ANOVA). Bonferronis post-hoc multipla jämförelsetester kördes varhelst en statistiskt signifikant skillnad hittades (vid p < 0,05) i antingen medelvärdena inom försökspersonerna, medelvärdena mellan försökspersonerna eller interaktionen. Post-hoc-testerna gjordes för att ytterligare utforska mönstren för parameterförändringar inom patienten med behandlingens varaktighet i båda grupperna. De oönskade händelser som rapporterats under behandling med lisinopril och under placebobehandling jämfördes med avseende på statistisk signifikans med Kochs anpassning av Wilcoxon-Mann-Whitney- rank-sumtestet.