Účinek a bezpečnost lisinoprilu u nehypertenzních mužů s neplodností od nízkého počtu spermií

Úvod. Neplodnost je příčinou asi 16,6 % pacientů, kteří vyhledávají konzultace na úrovni primární zdravotní péče. Mužský faktor neplodnosti představuje asi 50 % všech problémů s neplodností. Z tohoto procenta je běžná abnormalita semenné tekutiny neznámé příčiny, která se vyskytuje až u 60 % mužů s nevysvětlitelným typem neplodnosti. Ačkoli někteří jedinci s defekty semenné tekutiny zplodili děti, neplodní pacienti již dlouho představovali hlavní terapeutickou výzvu. Důvod pro použití různých hormonálních a nehormonálních léků, které jsou v současné době k dispozici, je přinejlepším empirický, protože většina provedených studií účinnosti přinesla protichůdné výsledky. Ačkoli techniky asistovaného oplodnění nyní zvýšily počet terapeutických možností dostupných pro páry s problémy s neplodností, stále existuje velmi vážné omezení v přístupu k nové technologii, zejména v zemích s nízkými příjmy. Kromě toho existují další obavy týkající se možných nežádoucích účinků. Tyto přetrvávající problémy podtrhují potřebu pokračovat v hledání dalších účinných možností léčby, které budou nejen levnější a dostupnější, ale také méně komplikované a neinvazivní.

Současná studie byla vyvolána našimi předchozími nezávislými pozorováními (i když náhodnými) normalizace parametrů semenné tekutiny a těhotenství manželky u dvou mužů s dlouhodobou idiopatickou azoospermií. Společným faktorem mezi oběma muži byla léčba nízkými dávkami (2,5 mg denně) lisinoprilu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu nebo ACEI předepisovaného pro souběžnou hypertenzi. Přehled dostupné literatury o studiích účinnosti různých typů inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu na počet a kvalitu spermií odhalil téměř konzistentní zjištění zlepšení ve studiích na zvířatech. Metodologické nedostatky však způsobily, že výsledky velmi skrovných lidských studií jsou extrémně obtížně interpretovatelné. Stávající návrh studie byl záměrně přísný; bylo vědomě vynaloženo úsilí na kontrolu většiny známých matoucích faktorů, jak jen to bylo možné.

Metody. Studie byla provedena na Fakultní nemocnici Nigerijské univerzity v Enugu. Předběžný souhlas s podrobným protokolem studie byl získán od etické komise téže nemocnice. Každý z pacientů dal před zařazením do studie informovaný souhlas. Šetření bylo longitudinální, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické hodnocení se zkříženým designem. Subjekty pro toto zkoumání byly vybrány ze skupiny dobrovolníků mužských pacientů navštěvujících kliniku fertility Fakultní nemocnice University of Nigeria, Enugu. V době zařazování dostal každý subjekt explicitní informace o studii s ohledem na záměr, očekávání od něj, postup, plánovanou dobu trvání výzkumu a potenciální nežádoucí účinky, které by se mohly vyskytnout při zamýšlené medikaci. Nábor pacientů probíhal od března 1998 do září 2001, zatímco vlastní studie trvala pět let, od ledna 2002 do prosince 2006. V přísném souladu s požadavkem protokolu všichni účastníci vstoupili do studie do 7 dnů od zahájení a byli souběžně sledováni. Po celou dobu klinického hodnocení měli pacienti nařízeno pokračovat v užívání různých „základních“ léků na plodnost ve stejných dávkách, jaké jim předepisovali jejich ošetřující lékaři zabývající se plodností. Důvodem pro to bylo vyhnout se neetické situaci, kdy by skupině užívající placebo byla odepřena medikace. Bylo vynaloženo domýšlivé úsilí k vyloučení subjektů s jakoukoli základní medikací, která měla zdokumentovanou interakci s lisinoprilem. Zjevná nadbytečnost kombinování kříženého designu (který zajišťuje kontrolu uvnitř subjektů) se samostatnou kontrolou (mezi subjekty) byla záměrná. To bylo učiněno ve snaze kontrolovat, jedním tahem, dva potenciálně matoucí faktory; viz možný účinek souběžné základní medikace na výsledek studie a možný případ náhodné, sezónní variace v charakteristikách lidské semenné tekutiny. Po celou dobu studie byli zkoušející v úzkém kontaktu s pacienty prostřednictvím telefonických hovorů, aby je neustále motivovali, připomínali jim plánované termíny schůzky, sledovali compliance a odhalovali případný výskyt nežádoucích účinků léku.

Hodnocení kompliance s medikací: Compliance s medikací byla sledována kombinací ústních rozhovorů a fyzické kontroly lékových nádobek pro počítání pilulek. Ty byly prováděny při každé plánované návštěvě, prostřednictvím sporadických telefonátů a neplánovaných návštěv doma. Úroveň kompliance každého pacienta byla vyjádřena v procentech (%) a vypočtena jako skutečný počet přijatých dávek/očekávaný počet dávek vynásobený 100 za uvažované období.

Sledování nežádoucích účinků:

Pacienti byli vyzváni, aby každou událost neprodleně telefonicky hlásili jednomu z autorů (NOG), bez ohledu na to, jakkoli nezávažná a bez ohledu na to, zda souvisí s lisinoprilem či nikoli. Záznamy byly okamžitě provedeny a poté byl jeden z lékařů v týmu podrobně popsán, aby provedl řádné posouzení každého hlášeného případu a učinil doporučení s ohledem na další léčbu a/nebo potřebu nebo jiné stažení pacienta ze studie. V případě potřeby byly lékařské zákroky poskytnuty bez jakýchkoli nákladů pro pacienty. Kromě toho byly u každého pacienta měřeny koncentrace draslíku v séru a krevní tlak (vleže a ve vzpřímené poloze) u každého pacienta při každé z plánovaných návštěv na podporu sledování nežádoucích účinků.

Klinická měření:

Měření krevního tlaku se provádělo pomocí rtuťových sfygmomanometrů vybavených manžetami velikosti pro dospělé (Accoson, Anglie), zatímco korotcoff I a V byly použity pro systolický a diastolický krevní tlak. Bylo to proto, že tito dali mezi členy týmu shodnější výsledky než tradiční I a IV Korotcoffové. Průměrný arteriální krevní tlak (MAP) každého pacienta byl vypočten pomocí konvenčního vzorce; MAP = [(2 x diastolický) + systolický] děleno 3.

Laboratorní měření:

Seminální tekutina pro analýzu byla pokaždé odebrána samo-masturbací v místnosti blízko laboratoře a okamžitě předložena analytikům. Odebrané vzorky spermatu byly inkubovány při 37 stupních Celsia a ponechány stát 1 hodinu, aby se rozmrazily. Pro objem ejakulátu byla použita pipetová metoda, zatímco mikroskopické metody byly použity pro celkový počet spermií, procento motility spermií a procento abnormální morfologie spermií v souladu s pokyny Světové zdravotnické organizace (WHO). Hladiny draslíku v séru byly odhadnuty pomocí plamenové fotometrické metody, jak je popsáno Davidsonem a Henrym. Posledně jmenovaný byl zárukou proti hyperkalémii, dobře zdokumentovanému závažnému vedlejšímu účinku terapie ACEI.

Statistická analýza:

Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru Statistical Package for the Social Sciences verze 16 (SPSS - 16). Všechny analýzy dat byly provedeny na základě záměru léčit, ve kterém byla poslední pozorování po základní linii přenesena do koncového bodu. Před analýzou byla všechna data parametrů zkoumána na distribuční vzory pomocí Shapiro-Wilkova testu normality. Bylo zjištěno, že všechna data semenné tekutiny a také hodnoty draslíku v séru jsou zkreslené, a tak byly normalizovány logaritmickými transformacemi. Dvouskupinová srovnání byla provedena pomocí nepárových Studentových t-testů, zatímco proporce byly porovnány pomocí Fisherových exaktních testů. Data z longitudinálně měřených výstupních parametrů byla analyzována pomocí obousměrných opakovaných měření (smíšený model) analýzy rozptylu (smíšený model ANOVA). Bonferroniho post-hoc vícenásobné srovnávací testy byly provedeny všude tam, kde byl nalezen statisticky významný rozdíl (při p < 0,05) buď v průměrech mezi subjekty, průměrech mezi subjekty nebo v interakci. Post-hoc testy byly provedeny za účelem dalšího prozkoumání vzorců změn parametrů v rámci subjektů s délkou léčby v obou skupinách. Nežádoucí příhody hlášené během léčby lisinoprilem a během léčby placebem byly porovnány z hlediska statistické významnosti s Kochovou adaptací Wilcoxon-Mann-Whitney-rank-sumu testu.