Die Wirkung und Sicherheit von Lisinopril bei Männern ohne Bluthochdruck mit Unfruchtbarkeit aufgrund niedriger Spermienzahl

Einführung. Unfruchtbarkeit ist die Ursache für etwa 16,6 % der Patientinnen, die sich an die medizinische Grundversorgung wenden. Die männliche Unfruchtbarkeit macht etwa 50 % aller Unfruchtbarkeitsprobleme aus. Von diesem Prozentsatz ist eine Anomalie der Samenflüssigkeit unbekannter Ursache üblich, die bei bis zu 60 % der Männer mit ungeklärter Unfruchtbarkeit dieser Art auftritt. Obwohl einige Personen mit Samenflüssigkeitsdefekten Kinder gezeugt haben, stellen diejenigen mit Unfruchtbarkeit seit langem eine große therapeutische Herausforderung dar. Die Begründung für die Verwendung der verschiedenen derzeit verfügbaren hormonellen und nicht-hormonellen Medikamente ist bestenfalls empirisch, da die meisten der durchgeführten Wirksamkeitsstudien zu widersprüchlichen Ergebnissen führten. Obwohl Techniken der assistierten Befruchtung inzwischen die Zahl der therapeutischen Optionen erhöht haben, die Paaren mit Unfruchtbarkeitsproblemen zur Verfügung stehen, gibt es immer noch eine sehr ernsthafte Einschränkung beim Zugang zu der neuen Technologie, insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen. Außerdem gibt es zusätzliche Bedenken hinsichtlich der möglichen unerwünschten Wirkungen. Diese anhaltenden Probleme unterstreichen die Notwendigkeit, weiterhin nach anderen wirksamen Behandlungsoptionen zu suchen, die nicht nur billiger und zugänglicher, sondern auch weniger kompliziert und nicht-invasiv sind.

Die aktuelle Studie wurde durch unsere früheren, unabhängigen Beobachtungen (wenn auch zufällig) der Normalisierung von Samenflüssigkeitsparametern sowie Ehegattenschwangerschaften bei zwei Männern mit langjähriger idiopathischer Azoospermie veranlasst. Die Gemeinsamkeit zwischen den beiden Männern war die Behandlung mit niedrig dosiertem (2,5 mg pro Tag) Lisinopril, einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder ACEI, das für die gleichzeitige Hypertonie verschrieben wurde. Eine Durchsicht der verfügbaren Literatur zu Wirksamkeitsstudien verschiedener Typen von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf Spermienzahl und -qualität ergab einen nahezu konsistenten Befund einer Verbesserung in Tierstudien. Aufgrund methodischer Mängel sind die Ergebnisse der sehr spärlichen Studien am Menschen jedoch äußerst schwer interpretierbar. Das aktuelle Studiendesign war absichtlich streng; Es wurden bewusst Anstrengungen unternommen, um die meisten bekannten Störfaktoren so weit wie möglich zu kontrollieren.

Methoden. Die Studie wurde am Lehrkrankenhaus der Universität von Nigeria, Enugu, durchgeführt. Eine vorherige Genehmigung des detaillierten Studienprotokolls wurde von der Ethikkommission desselben Krankenhauses eingeholt. Jeder der Patienten gab vor der Aufnahme in die Studie sein informiertes Einverständnis. Die Untersuchung war eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte klinische Längsschnittstudie mit Crossover-Design. Die Probanden für diese Untersuchung wurden aus einem freiwilligen Pool männlicher Patienten ausgewählt, die die Fruchtbarkeitsklinik des Lehrkrankenhauses der Universität von Nigeria, Enugu, besuchten. Zum Zeitpunkt der Einschreibung wurde jeder Proband explizit über die Studie in Bezug auf die Absicht, die Erwartungen an ihn, das Verfahren, die geplante Dauer der Untersuchung und die möglichen Nebenwirkungen, die durch die beabsichtigte Medikation auftreten könnten, informiert. Die Rekrutierung von Patienten erfolgte von März 1998 bis September 2001, während die eigentliche Studie fünf Jahre dauerte, von Januar 2002 bis Dezember 2006. Unter strikter Einhaltung der Protokollanforderungen traten alle Teilnehmer innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studie in die Studie ein und wurden gleichzeitig nachbeobachtet. Während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie wurden die Patienten angewiesen, ihre verschiedenen "Hintergrund"-Medikamente zur Fruchtbarkeit in denselben Dosen fortzusetzen, wie sie von ihren behandelnden Fruchtbarkeitsärzten verschrieben wurden. Der Grund dafür war, die unethische Situation zu vermeiden, dass einer Gruppe, die ein Placebo einnimmt, die Medikation verweigert würde. Es wurden eingebildete Anstrengungen unternommen, Probanden mit Hintergrundmedikation auszuschließen, die eine dokumentierte Wechselwirkung mit Lisinopril hatten. Die offensichtliche Überflüssigkeit, ein Crossover-Design (das eine Innersubjektkontrolle vorsieht) mit einer separaten (Zwischensubjekt-)Kontrolle zu kombinieren, war beabsichtigt. Dies geschah in dem Bemühen, zwei potenziell verwirrende Faktoren auf einen Schlag zu kontrollieren; nämlich die mögliche Wirkung auf das Studienergebnis der gleichzeitigen Hintergrundmedikation und das mögliche Ereignis einer zufälligen, saisonalen Variation der Eigenschaften der menschlichen Samenflüssigkeit. Während des gesamten Zeitraums der Studie hielten die Prüfärzte engen Kontakt mit den Patienten durch Telefonanrufe, um sie kontinuierlich zu motivieren, sie an geplante Termine zu erinnern, die Compliance zu überwachen und mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erkennen.

Bewertung der Einhaltung der Medikamente: Die Einhaltung der Medikamente wurde durch eine Kombination aus mündlichen Interviews und physischer Inspektion der Medikamentenbehälter zum Zählen der Tabletten überwacht. Diese wurden bei jedem geplanten Besuch, durch sporadische Telefonanrufe und durch außerplanmäßige Hausbesuche durchgeführt. Der Compliance-Grad jedes Patienten wurde in Prozent (%) ausgedrückt und als die tatsächliche Anzahl der eingenommenen Dosen/die erwartete Anzahl der Dosen multipliziert mit 100 für den betrachteten Zeitraum berechnet.

Überwachung von unerwünschten Ereignissen:

Die Patienten wurden ermutigt, jeden Vorfall unverzüglich telefonisch einem der Autoren (NOG) zu melden, egal wie geringfügig und egal ob im Zusammenhang mit Lisinopril oder nicht. Die Einträge wurden umgehend vorgenommen, und dann wurde einer der Ärzte des Teams beauftragt, jeden gemeldeten Fall angemessen zu beurteilen und Empfehlungen in Bezug auf die weitere Behandlung und/oder die Notwendigkeit oder anderweitig für den Rückzug des Patienten aus der Studie abzugeben. Medizinische Eingriffe wurden, wo nötig, kostenlos für die Patienten durchgeführt. Darüber hinaus wurden die Kaliumkonzentrationen im Serum und der Blutdruck (liegend und aufrecht) bei jedem Patienten bei jedem der geplanten Besuche zur Unterstützung der Überwachung unerwünschter Ereignisse gemessen.

Klinische Messungen:

Blutdruckmessungen wurden mit Quecksilber-Sphygmomanometern durchgeführt, die mit Manschetten für Erwachsene ausgestattet waren (Accoson, England), während Korotcoffs I und V für den systolischen bzw. diastolischen Blutdruck verwendet wurden. Dies lag daran, dass diese unter den Teammitgliedern übereinstimmendere Ergebnisse lieferten als die traditionellen I- und IV-Korotcoffs. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) jedes Patienten wurde unter Verwendung der herkömmlichen Formel berechnet; MAP = [(2 x diastolisch) + systolisch] dividiert durch 3.

Labormessungen:

Samenflüssigkeit zur Analyse wurde jedes Mal durch Selbstmasturbation in einem Raum in der Nähe des Labors gesammelt und umgehend den Analytikern vorgelegt. Die gesammelten Samenproben wurden bei 37 Grad Celsius inkubiert und zum Auftauen 1 Stunde lang stehengelassen. Die Pipettenmethode wurde für das Ejakulatvolumen verwendet, während mikroskopische Methoden für die Gesamtzahl der Spermien, den Prozentsatz der Spermienmotilität und den Prozentsatz der abnormalen Spermienmorphologie gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet wurden. Die Serumkaliumspiegel wurden unter Verwendung des flammenphotometrischen Verfahrens, wie von Davidson und Henry beschrieben, geschätzt. Letzteres war ein Schutz gegen Hyperkaliämie, eine gut dokumentierte schwere Nebenwirkung der ACEI-Therapie.

Statistische Analyse:

Die statistische Analyse wurde mit der Software Statistical Package for the Social Sciences Version 16 (SPSS-16) durchgeführt. Alle Datenanalysen wurden auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt, bei der die letzten Beobachtungen nach der Baseline bis zum Endpunkt fortgeschrieben wurden. Vor der Analyse wurden alle Parameterdaten mit dem Shapiro-Wilk-Normalitätstest auf Verteilungsmuster untersucht. Alle Samenflüssigkeitsdaten sowie die Serumkaliumwerte erwiesen sich als verzerrt und wurden daher mit logarithmischen Transformationen normalisiert. Zwei-Gruppen-Vergleiche wurden unter Verwendung der ungepaarten Student's t-Tests durchgeführt, während die Proportionen unter Verwendung der Fisher's Exact-Tests verglichen wurden. Die Daten von längsschnittlich gemessenen Ergebnisparametern wurden unter Verwendung einer zweifachen Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (gemischtes Modell) (gemischtes Modell ANOVA) analysiert. Post-hoc-Mehrfachvergleichstests von Bonferroni wurden immer dann durchgeführt, wenn ein statistisch signifikanter Unterschied (bei p < 0,05) entweder bei den Innersubjekt-Mittelwerten, den Zwischensubjekt-Mittelwerten oder der Interaktion gefunden wurde. Die Post-hoc-Tests wurden durchgeführt, um die Muster der Parameteränderungen innerhalb der Probanden mit der Behandlungsdauer in beiden Gruppen weiter zu untersuchen. Die während der Behandlung mit Lisinopril und während der Behandlung mit Placebo berichteten unerwünschten Ereignisse wurden auf statistische Signifikanz mit dem Rangsummentest nach Koch's Adaption des Wilcoxon-Mann-Whitney-Rangsummentests verglichen.