Wiskott-Aldrich 症候群に対する造血幹細胞遺伝子導入のパイロットおよび実現可能性研究

Wiskott-Aldrich 症候群 (WAS) (OMIM 301000) は、Xp11.22-Xp11.3 にマッピングされる単一遺伝子 WAS の突然変異によって引き起こされるまれな X 連鎖免疫不全症です。 ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質 (WASP) のコーディング 1. WASP は、造血細胞に限定された発現を伴うアクチンシグナル伝達の重要な調節因子であるため、T 細胞の活性化、樹状細胞の移動、ポドソーム形成、および B を含む複数の機能に必要です。細胞末端の発達と機能。 WAS は、微小血小板減少症、再発性感染症、湿疹によって特徴付けられ、自己免疫およびリンパ性悪性腫瘍の発生率が高いことに関連しています。 古典的または重度の WAS は、一般にナンセンス変異または挿入/欠失を伴う患者で観察され、フレームシフトまたはスプライス部位変異またはミスセンス変異をもたらし、不安定なタンパク質 2 をもたらします。いくつかの例外を除いて、WASP 陰性患者は古典的疾患を持っています。 影響を受けた患者は、平均余命が大幅に短縮されます。

現在、WAS 患者の唯一の治癒オプションは、造血幹細胞移植 (HSCT) です。 この治療法は、HLA が同一の兄弟または血縁関係のないドナーが利用可能である場合に最も効果的であり、安定した混合キメリズムが発生した場合でも、微小血小板減少症および免疫機能障害が改善されます。 ただし、一致する HSCT を受けている患者でさえ、移植片対宿主病 (GVHD) によるかなりの罹患率と死亡率に苦しむ可能性があり、多くの患者は HLA 同一ドナーを欠いています。 ミスマッチ関連 HSCT の転帰は一貫して不良であり、生存率は約 50% です。 遺伝子導入は、WAS の魅力的な代替治療です。 自己遺伝子修正 HSC を使用した遺伝子導入の成功は、GVHD とその治療に関連する臨床的合併症を克服するでしょう。 さらに、同種 HSCT とは対照的に、遺伝子導入は適合するドナーの利用可能性によって制限されません。 いくつかの証拠は、遺伝子修正された細胞による部分的な再構成が疾患を改善するのに十分である可能性があることを示しています.

ここでは、レンチウイルスベクター (LV) を使用して自家骨髄由来 CD34+ HSC を形質導入する ex vivo 遺伝子導入のパイロットおよび実現可能性研究を提案します。 細胞は、細胞減少化学療法で調整された患者に注入されます。 ヨーロッパの共同研究者は、WAS プロモーターの制御下にあるヒト WAS cDNA をコードする LV を開発し、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質 (VSVg) エンベロープで偽型化しました。 この w1.6_hWASP_WPRE (VSVg) LV (w1.6W と省略) は、in vitro および in vivo の前臨床モデルの両方で有効であることが示されています。 細胞毒性、挿入変異誘発および腫瘍形成を含む安全性は、以下を含む多くの方法によって研究されています: 1) 感度の高い in vitro 形質転換アッセイ、2) 形質導入されたヒト CD34+ 細胞における毒性研究、3) 形質導入されたマウス細胞における挿入パターンの検査、および 4) マウスにおける長期観察および二次移植研究。 米国では、一致する血縁または非血縁のドナーがいない古典的な WAS の 5 人の男児を登録する予定です。 同じ施設ジェネソンで生産された同じ LV を使用した並行研究 (当社の治験用新薬申請ではありません) が、英国のロンドン (5 被験者) とフランスのパリ (5 被験者) で実施されます。 主な目的は、実現可能性と安全性を実証することです。 二次的な目的は、治療効果を評価することです。