Wiskott-Aldrich 综合征造血干细胞基因转移的试点和可行性研究
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 是一种遗传性疾病，会导致血液和骨髓缺陷。 它会影响男孩，因为遗传错误是在 X 染色体上进行的。 正常人有称为血小板的血细胞，当血管受损时可以止血。 患有 WAS 的男孩的血小板数量较少，无法正常发挥作用。 因此，患有 WAS 的男孩有发生危及生命的严重出血的风险。 正常的免疫系统由称为白细胞的特殊血细胞组成，可以防止感染并对抗某些类型的癌症。 在 WAS 中，这些白细胞不能正常工作，使这些男孩非常容易受到感染和一种称为淋巴瘤的血癌。 WAS患者的异常白细胞还会引起湿疹、关节炎等疾病。 虽然 WAS 可能是轻微的，但严重的形式需要尽早治疗，以防止因出血、感染和血癌引起的危及生命的并发症。
在过去的十年中，研究人员根据研究人员对导致 WAS 的缺陷基因的了解开发了新的治疗方法。 研究人员现在可以使用基因作为一种药物来纠正患者自身骨髓中的问题。 研究人员称这个过程为基因转移。 该过程与正常的骨髓移植非常相似，因为旧骨髓是通过化学疗法杀死的，但有所不同，因为患者自己的骨髓在经过基因转移治疗后会被返还。 即使患者没有任何匹配的供体，也可以使用这种方法，并且可以避免 GVHD 和排斥等问题。 研究人员希望测试这种方法是否安全以及基因转移是否会导致健康的免疫和血液系统的发育。
研究概览
详细说明
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) (OMIM 301000) 是一种罕见的 X 连锁免疫缺陷，由单个基因 WAS 映射到 Xp11.22-Xp11.3 的突变引起 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白 (WASP) 1 的编码。细胞末端的发育和功能。 WAS 的特征是微血小板减少症、反复感染、湿疹，并与自身免疫和淋巴恶性肿瘤的高发病率相关。 典型或严重的 WAS，通常在无义突变或插入/缺失导致移码或剪接位点突变或错义突变并导致蛋白质 2 不稳定的患者中观察到。除了少数例外，WASP 阴性患者患有典型疾病。 受影响的患者的预期寿命严重缩短。
目前，WAS 患者唯一的治疗选择是造血干细胞移植 (HSCT)。 当 HLA 相同的兄弟姐妹或匹配的无关供体可用时，这种治疗最成功，并且可以纠正微血小板减少症和免疫功能障碍，即使出现稳定的混合嵌合体。 然而，即使接受匹配 HSCT 的患者也会因移植物抗宿主病 (GVHD) 而遭受相当大的发病率和死亡率，并且许多患者缺乏 HLA 相同的供体。 错配相关 HSCT 的结果一直很差，存活率约为 50%。 基因转移是一种有吸引力的 WAS 替代疗法。 使用自体基因校正的 HSC 成功进行基因转移将克服与 GVHD 及其治疗相关的临床并发症。 此外，与同种异体 HSCT 相比，基因转移不会受到相容供体可用性的限制。 几行证据表明，用经过基因校正的细胞进行部分重建可能足以改善疾病。
我们在此提出一项使用慢病毒载体 (LV) 转导自体骨髓衍生的 CD34+ HSC 的离体基因转移的试点和可行性研究。 细胞将被注入接受细胞减灭化疗的患者体内。 我们在欧洲的合作研究人员开发了一种 LV，它编码受 WAS 启动子控制的人类 WAS cDNA，并用水泡性口炎病毒糖蛋白 (VSVg) 包膜进行假型化。 这种 w1.6_hWASP_WPRE (VSVg) LV（缩写为 w1.6W）已被证明在体外和体内临床前模型中均有效。 包括细胞毒性、插入诱变和肿瘤形成在内的安全性已通过多种方法进行了研究，包括：1) 灵敏的体外转化试验，2) 转导的人 CD34+ 细胞的毒性研究，3) 转导的鼠细胞插入模式的检查, 和 4) 小鼠的长期观察和二次移植研究。 在美国，我们计划招募 5 名缺乏匹配的相关或无关供体的经典 WAS 男孩。 使用在同一设施 Genethon 生产的相同 LV 的平行研究（不在我们的研究新药申请下）将在英国伦敦（5 名受试者）和法国巴黎（5 名受试者）进行。 主要目标将是证明可行性和安全性。 次要目标是评估治疗效果。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02116
- Children's Hospital Boston
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
通过 DNA 测序确认分子诊断，并且
- 流式细胞仪检测 WAS 蛋白缺失或
- 临床评分 3-5
- 年龄 3 个月至 35 岁
对于 5 岁以下的受试者：
- 缺乏 HLA 基因型相同的骨髓供体。
- 经过 3 个月的搜索后，缺少 9/10 或 10/10 分子 HLA 匹配的无关供体。
- 经过 3 个月的搜索后，缺乏足够细胞数量的 6/6 分子 HLA 匹配的脐带血供体
对于 5 岁或以上的受试者：
a. 缺乏 HLA 基因型相同的骨髓供体。
先前接受过同种异体移植的受试者必须另外具有：
- 失败定义为 <5% 的供体 T 细胞植入和
- 由于严重的 GVHD 或无法获得而禁止重复使用同一供体。
- 父母/监护人/患者签署知情同意书
- 愿意在 5 年的研究期间返回进行随访。
足够的器官功能和性能状态
- 表现状态≥50%（Lansky play for age <16 years, Karnofsky for age ≥16 years）
- 左心室射血分数 >40% 或缩短分数 >25%
- 胆红素 ≤ 2.0 mg/dL
- 核医学研究测得的肌酐清除率或 GFR ≥40 ml/min/1.73 平方米
- DLCO（针对血红蛋白校正）、FEV1、FVC > 50% 的预测值；如果年龄 < 7 岁，则室内空气中的氧饱和度 >92%
排除标准：
- 禁忌骨髓采集，或服用调理药物。
- 已知阳性 HIV 血清学或 HIV 核酸检测。
- 其他不受控制的感染。
- EBV 淋巴组织增生性疾病以外的活动性恶性肿瘤。
- 已知的骨髓增生异常或骨髓细胞遗传学异常
- 先天性心脏病伴充血性心力衰竭
- 基线的氧依赖性
研究者认为可能危及患者的安全或依从性或会妨碍患者成功完成研究的任何其他情况。 这可能包括但不限于：
- 收集细胞后但转导细胞输注前临床状况严重恶化
- 家庭拒绝或无法按计划返回的记录
- 关于不愿意或不能遵守协议要求的其他担忧
- 不可预见的罕见情况，例如突然失去法定监护权
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：基因转移
开放标签单臂研究
|
两个程序： 1) 从患者的髂后嵴采集骨髓或通过单采术采集外周血干细胞。
2) 患者转导的骨髓细胞一次性输注。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
转导细胞输注的安全性
大体时间：5年
|
输注转导细胞作为调理后造血恢复的安全性（通过绝对中性粒细胞计数 (ANC) 评估的造血恢复连续三天高于 0.5 x 109 /l，输注后 6 周内实现）。
|
5年
|
|
植入基因校正的 T 细胞
大体时间：5年
|
6 个月时外周血中遗传校正的 T 细胞植入（通过 >1% 的 CD3+ T 细胞中的载体序列证据评估）。
|
5年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jennifer Whangbo, M.D.、Boston Children's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
Wiskott-Aldrich 综合症的临床试验
-
Fondazione TelethonOspedale San Raffaele完全的
-
Soma JyonouchiBaylor College of Medicine完全的
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Rare Diseases Clinical Research Network; Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC)完全的
-
The Korean Society of Pediatric Hematology Oncology完全的
-
Fondazione TelethonOspedale San Raffaele主动，不招人
-
GenethonInstitute of Child Health; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust完全的
-
Federal Research Institute of Pediatric Hematology...招聘中
-
National Human Genome Research Institute (NHGRI)National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); National Institute of Arthritis...完全的