Wiskott-Aldrich 증후군에 대한 조혈 줄기 세포 유전자 전달의 파일럿 및 타당성 연구

Wiskott-Aldrich 증후군(WAS)(OMIM 301000)은 Xp11.22-Xp11.3에 매핑되는 단일 유전자 WAS의 돌연변이로 인해 발생하는 드문 X-연관 면역결핍입니다. WASP(Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) 1을 코딩합니다. WASP는 조혈 세포에 제한된 발현으로 액틴 신호 전달의 중요한 조절자이므로 T 세포 활성화, 수지상 세포 이동 및 포도솜 형성, B를 포함한 여러 기능에 필요합니다. 세포 말단 개발 및 기능. WAS는 미세혈소판감소증, 재발성 감염, 습진을 특징으로 하며 높은 자가 면역 및 림프 악성 종양 발생률과 관련이 있습니다. 고전적 또는 중증 WAS는 일반적으로 무의미한 돌연변이 또는 삽입/결실이 있는 환자에서 관찰되어 프레임 이동 또는 스플라이스 부위 돌연변이 또는 미스센스 돌연변이를 일으키고 불안정한 단백질 2를 초래합니다. 몇 가지 예외를 제외하고 WASP 음성 환자는 고전적 질병을 앓습니다. 영향을 받는 환자는 심각하게 수명이 단축됩니다.

현재 WAS 환자의 유일한 치료 옵션은 조혈모세포이식(HSCT)입니다. 이 치료는 HLA가 동일한 형제자매 또는 일치하는 비혈연 기증자가 있을 때 가장 성공적이며 안정적인 혼합 키메라증이 발생하더라도 미세혈소판감소증 및 면역 기능 장애를 교정할 수 있습니다. 그러나 일치하는 조혈모세포이식을 받는 환자조차도 이식편대숙주병(GVHD)으로 인해 상당한 이환율과 사망률을 겪을 수 있으며 많은 환자는 HLA-동일 기증자가 부족합니다. 일치하지 않는 관련 HSCT의 결과는 약 50%의 생존율로 지속적으로 좋지 않습니다. 유전자 전달은 WAS에 대한 매력적인 대체 치료법입니다. 자가 유전자 교정 HSC를 사용한 성공적인 유전자 전달은 GVHD 및 그 치료와 관련된 임상 합병증을 극복할 것입니다. 또한, 동종이계 조혈모세포이식과 달리 유전자 전달은 적합한 기증자의 가용성에 의해 제한되지 않습니다. 몇 가지 증거는 유전자 교정 세포를 사용한 부분적 재구성이 질병을 호전시키기에 충분할 수 있음을 나타냅니다.

자가 골수 유래 CD34+ HSC를 형질도입하기 위해 렌티바이러스 벡터(LV)를 사용한 체외 유전자 전달의 파일럿 및 타당성 연구를 제안합니다. 세포는 세포감소 화학요법으로 조절된 환자에게 주입됩니다. 유럽의 공동 연구자들은 WAS 프로모터의 제어 하에 인간 WAS cDNA를 암호화하고 VSVg(Vesicular Stomatitis Virus glycoprotein) 엔벨로프를 사용하여 pseudotyped LV를 개발했습니다. 이 w1.6_hWASP_WPRE(VSVg) LV(w1.6W로 약칭)는 시험관 내 및 생체 내 전임상 모델 모두에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 세포 독성, 삽입 돌연변이유발 및 종양 형성을 포함한 안전성은 1) 민감한 체외 형질전환 검정, 2) 형질도입된 인간 CD34+ 세포의 독성 연구, 3) 형질도입된 쥐 세포의 삽입 패턴 검사를 포함한 여러 방법으로 연구되었습니다. , 및 4) 마우스에서의 장기 관찰 및 2차 이식 연구. 미국에서는 일치하는 관련 또는 관련 없는 기증자가 없는 전형적인 WAS를 가진 5명의 소년을 등록할 계획입니다. 동일한 시설인 Genethon에서 생산된 동일한 LV를 사용하는 병렬 연구(연구 신약 신청이 아님)는 영국 런던(5명의 피험자)과 프랑스 파리(5명의 피험자)에서 수행됩니다. 주요 목표는 타당성과 안전성을 입증하는 것입니다. 이차 목표는 치료 효능을 평가하는 것입니다.