経口ブプレノルフィンの薬物動態および薬力学に対するボリコナゾールの効果: 健康な被験者における二相クロスオーバー研究

薬物応答の変動性は、薬物動態または薬力学的要因のいずれかによる可能性があります。 薬物動態または薬力学が人によって異なる理由は多岐にわたり、例えば、遺伝的要因、疾患、年齢、および併用投与された薬物が含まれます。 薬物の代謝では酸化反応が支配的であり、シトクロム P-450 酵素 (CYP) が主な寄与因子として認識されています (Guengerich 1992)。 我々は以前、CYP酵素の阻害によって媒介される薬物相互作用が主要な臨床的意義を有する可能性があることを示した(Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000)。

ブプレノルフィンは広範囲の初回通過代謝を受け、経口バイオアベイラビリティは 15% と低い (Cone et al. 1984)。 ブプレノルフィンの舌下投与後のバイオアベイラビリティはより高く、50～60%です(Nath et al. 1999)。 ブプレノルフィンの高用量 (8-24 mg) の舌下投与後、ピーク血漿濃度は 1 時間で到達し (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006)、低用量 (0.4 mg) の舌下投与後は、約 3 時間で到達します。 (ビリンガム 1981)。 ブプレノルフィン投与量の約 3 分の 2 は変化せずに排泄され、残りは肝臓と腸壁で代謝されます。 主に CYP3A だけでなく CYP2C8 を介したブプレノルフィンの N-脱アルキル化によってもノルブプレノルフィンが生成され、グルクロン酸抱合によってブプレノルフィン-3-グルクロニドが生成されます (Cone et al. 984)。 ノルブプレノルフィンは、抱合後に尿中に排泄されます。 ブプレノルフィンの 80 ～ 90 % は、胆道系および腸肝循環によって排泄されます (Brewster et al. 1984)。

高用量のブプレノルフィンと抗レトロウイルス薬の相互作用に関する研究はほとんど行われていませんが (McCance-Katz EF et al. 2007)、低用量のブプレノルフィンの薬物動態に対する CYP3A 阻害剤の効果は不明です。 経皮ブプレノルフィンパッチが市場に導入された後、疼痛管理におけるブプレノルフィンの使用が増加しているため、ブプレノルフィンとボリコナゾールなどのCYP3A媒介代謝の阻害剤との可能な相互作用を研究および定量化することは臨床的に関連しています。

この研究は、経口ブプレノルフィンとボリコナゾールとの可能な相互作用を調べることを目的としています。

体重が身長の理想体重の±15%以内である18～40歳の成人非喫煙被験者12名を試験に採用する。 被験者は身体検査、以前または現在の慢性疾患の判定、および健康状態が良好であることを確認するための包括的な臨床検査を受けます。 被験者は、オピオイド乱用に対する脆弱性を評価するために、修正版の乱用に関する質問 (Michna et al. 2004) に記入します。 臨床検査には、血算（ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球分画、血小板数を含む）、SGOT、SGPT、アルカリホスファターゼ、BUN、クレアチニン、および女性の場合は妊娠検査が含まれます。 尿は、中毒の可能性があるブドウ糖、タンパク質、および薬物についてスクリーニングされます。 座位での血圧は正常範囲内でなければなりません。 ベースライン心電図は正常でなければなりません。

プラセボとボリコナゾールは、5 日目の最初の投与を除いて、常に食物と一緒に摂取する必要があります。

5日目に、0.2または3.6のチャレンジ用量。 mg の経口ブプレノルフィン (Temgesic、Schering-Plough) を 11.00、つまりプラセボまたはボリコナゾールの最終投与の 1 時間後に投与します。 投与量は、プラセボ後に 3.6 mg、ボリコナゾール後に 0.2 mg です。 必要に応じて、ナロキソン (Naloxone B. Braun, Braun) をブプレノルフィンの重度の副作用に対抗するのに十分な用量で投与します。 吐き気と嘔吐には、必要に応じてトロピセトロンの静脈内投与を行います。

ボランティアは、ブプレノルフィン投与の少なくとも 8 時間前に絶食し、4 時間後と 8 時間後に標準的な食事をとります。 テスト期間中は、アルコール、コーヒー、紅茶、コーラ、エナジードリンク、グレープフルーツ ジュースの摂取は禁止されており、喫煙も禁止されています。

研究フェーズ間の間隔は 4 週間です。