Effetti del voriconazolo sulla farmacocinetica e farmacodinamica della buprenorfina orale: uno studio incrociato in due fasi su soggetti sani

La variabilità nella risposta al farmaco può essere dovuta a fattori farmacocinetici o farmacodinamici. Le ragioni per cui le persone differiscono nella farmacocinetica o nella farmacodinamica sono molteplici e includono, ad esempio, fattori genetici, malattie, età e farmaci somministrati in concomitanza. Le reazioni di ossidazione sono dominanti nel metabolismo dei farmaci e gli enzimi del citocromo P-450 (CYP) sono stati riconosciuti come i principali contributori (Guengerich 1992). Abbiamo precedentemente dimostrato che le interazioni farmacologiche mediate dall'inibizione degli enzimi CYP possono essere di grande significato clinico (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000).

La buprenorfina subisce un esteso metabolismo di primo passaggio e ha una bassa biodisponibilità orale del 15% (Cone et al. 1984). La biodisponibilità dopo somministrazione sublinguale di buprenorfina è più alta, 50-60% (Nath et al. 1999). Dopo elevate dosi sublinguali di buprenorfina (8-24 mg), le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in 1 ora (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) e dopo basse dosi sublinguali (0,4 mg) vengono raggiunte in circa 3 ore (Billingham 1981). Circa due terzi di una dose di buprenorfina vengono escreti immodificati e il resto viene metabolizzato nel fegato e nella parete intestinale. La N-dealchilazione della buprenorfina principalmente tramite CYP3A ma anche CYP2C8 produce norbuprenorfina e la glucuronidazione produce buprenorfina-3-glucuronide (Cone et al. 984). La norbuprenorfina viene escreta nelle urine dopo la successiva coniugazione. L'80-90% della buprenorfina viene escreto dal sistema biliare e dalla circolazione enteroepatica (Brewster et al. 1984)

Sebbene siano stati condotti pochi studi di interazione tra buprenorfina ad alte dosi e antiretrovirali (McCance-Katz EF et al. 2007), l'effetto degli inibitori del CYP3A sulla farmacocinetica della buprenorfina a basse dosi non è noto. Poiché l'uso della buprenorfina nella gestione del dolore è in aumento dopo l'introduzione sul mercato dei cerotti transdermici di buprenorfina, è clinicamente rilevante studiare e quantificare le possibili interazioni della buprenorfina con gli inibitori del suo metabolismo mediato dal CYP3A come il voriconazolo.

Questo studio ha lo scopo di esaminare le possibili interazioni della buprenorfina orale con voriconazolo.

Dodici soggetti adulti non fumatori maschi o femmine di età compresa tra 18 e 40 anni con peso corporeo entro ± 15% del peso ideale per l'altezza saranno reclutati per lo studio. I soggetti saranno sottoposti a esame fisico, determinazione di malattie croniche pregresse o presenti e test di laboratorio completi per accertare che siano in buona salute. I soggetti compileranno una versione finlandese modificata delle Abuse Questions (Michna et al. 2004) per valutare la loro vulnerabilità all'abuso di oppiacei. Lo screening di laboratorio includerà emocromo (inclusi emoglobina, ematocrito, globuli bianchi differenziali, conta piastrinica), SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, azotemia e creatinina e per le donne un test di gravidanza. L'urina sarà sottoposta a screening per glucosio, proteine ​​e droghe con potenziale dipendenza. La pressione sanguigna in posizione seduta deve rientrare nei limiti normali. L'ECG della linea di base deve essere normale.

Placebo e voriconazolo devono sempre essere ingeriti con il cibo, tranne la prima dose del giorno 5.

Il giorno 5, la dose di sfida di 0,2 o 3,6. mg di buprenorfina orale (Temgesic, Schering-Plough) saranno somministrati alle 11.00, cioè 1 ora dopo l'ultima dose di placebo o voriconazolo. La dose è di 3,6 mg dopo il placebo e di 0,2 mg dopo il voriconazolo. Se necessario, verrà somministrato naloxone (Naloxone B. Braun, Braun) in dosi sufficienti per contrastare i gravi effetti avversi della buprenorfina. Per la nausea e il vomito, se necessario, verrà utilizzato il tropisetron per via endovenosa.

I volontari digiuneranno almeno 8 ore prima della somministrazione di buprenorfina e avranno un pasto standard 4 ore e 8 ore dopo. Durante i giorni di prova non è consentito ingerire alcolici, caffè, tè, cola, energy drink e succo di pompelmo, né fumare.

L'intervallo tra le fasi di studio sarà di quattro settimane.