Effecten van voriconazol op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van oraal buprenorfine: een cross-over-onderzoek in twee fasen bij gezonde proefpersonen

Variabiliteit in geneesmiddelrespons kan te wijten zijn aan farmacokinetische of farmacodynamische factoren. De redenen waarom mensen verschillen in farmacokinetiek of farmacodynamiek zijn talrijk en omvatten bijvoorbeeld genetische factoren, ziekten, leeftijd en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Oxidatiereacties zijn dominant in het metabolisme van geneesmiddelen en cytochroom P-450-enzymen (CYP) zijn erkend als belangrijkste bijdragers (Guengerich 1992). We hebben eerder aangetoond dat geneesmiddelinteracties die worden gemedieerd door de remming van CYP-enzymen van groot klinisch belang kunnen zijn (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ;Jokinen et al. 2000).

Buprenorfine ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme en heeft een lage orale biologische beschikbaarheid van 15% (Cone et al. 1984). De biologische beschikbaarheid na sublinguale toediening van buprenorfine is hoger, 50-60% (Nath et al. 1999). Na hoge sublinguale doses buprenorfine (8-24 mg) worden piekplasmaconcentraties binnen 1 uur bereikt (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) en na lage sublinguale doses (0,4 mg) worden ze na ongeveer 3 uur bereikt (Billingham 1981). Ongeveer tweederde van een dosis buprenorfine wordt onveranderd uitgescheiden en de rest wordt gemetaboliseerd in de lever en de darmwand. N-dealkylering van buprenorfine voornamelijk via CYP3A maar ook CYP2C8 levert norbuprenorfine op, en glucuronidering levert buprenorfine-3-glucuronide op (Cone et al. 984). Norbuprenorfine wordt uitgescheiden in de urine na daaropvolgende conjugatie. 80-90% van buprenorfine wordt uitgescheiden door het galsysteem en de enterohepatische circulatie (Brewster et al. 1984)

Hoewel er weinig interactiestudies van hoge doses buprenorfine en antiretrovirale middelen zijn uitgevoerd (McCance-Katz EF et al. 2007), is het effect van CYP3A-remmers op de farmacokinetiek van lage doses buprenorfine onbekend. Omdat het gebruik van buprenorfine bij pijnbestrijding toeneemt na de introductie van transdermale buprenorfine-pleisters op de markt, is het klinisch relevant om mogelijke interacties van buprenorfine met remmers van het CYP3A-gemedieerde metabolisme, zoals voriconazol, te bestuderen en te kwantificeren.

Deze studie is gericht op het onderzoeken van de mogelijke interacties van oraal buprenorfine met voriconazol.

Twaalf mannelijke of vrouwelijke volwassen niet-rokende proefpersonen in de leeftijd van 18-40 jaar met een lichaamsgewicht binnen ± 15% van het ideale gewicht voor de lengte zullen worden gerekruteerd voor het onderzoek. De proefpersonen zullen worden onderworpen aan lichamelijk onderzoek, bepaling van eerdere of huidige chronische ziekten en uitgebreide laboratoriumtests om vast te stellen dat ze in goede gezondheid verkeren. De proefpersonen vullen een aangepaste Finse versie van de misbruikvragen in (Michna et al. 2004) om hun kwetsbaarheid voor misbruik van opioïden te beoordelen. Laboratoriumscreening omvat CBC (inclusief hemoglobine, hematocriet, differentiële WBC, aantal bloedplaatjes), SGOT, SGPT, alkalische fosfatase, BUN en creatinine, en voor vrouwen een zwangerschapstest. Urine wordt gescreend op glucose, eiwitten en medicijnen met verslavingspotentieel. De bloeddruk in zittende houding moet binnen normale grenzen blijven. Het basislijn-ECG moet normaal zijn.

Placebo en voriconazol moeten altijd met voedsel worden ingenomen, behalve de eerste dosis op dag 5.

Op dag 5 is de provocatiedosis 0,2 of 3,6. mg oraal buprenorfine (Temgesic, Schering-Plough) zal om 11.00 uur worden toegediend, d.w.z. 1 uur na de laatste dosis placebo of voriconazol. De dosis is 3,6 mg na placebo en 0,2 mg na voriconazol. Indien nodig wordt naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) in voldoende doses gegeven om de ernstige bijwerkingen van buprenorfine tegen te gaan. Voor misselijkheid en braken wordt indien nodig intraveneus tropisetron gebruikt.

De vrijwilligers vasten minstens 8 uur voor de toediening van buprenorfine en krijgen 4 uur en 8 uur daarna een standaardmaaltijd. Het nuttigen van alcohol, koffie, thee, cola, energiedrankjes en pompelmoessap is tijdens de toetsdagen niet toegestaan ​​en roken is ook niet toegestaan.

Het interval tussen de studiefasen is vier weken.