Vorikonatsolin vaikutukset suun kautta otettavan buprenorfiinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan: kaksivaiheinen ristikkäinen tutkimus terveillä henkilöillä

Lääkevasteen vaihtelu voi johtua joko farmakokineettisistä tai farmakodynaamisista tekijöistä. Syitä siihen, miksi ihmiset eroavat farmakokinetiikasta tai farmakodynamiikasta, ovat moninaiset ja sisältävät esimerkiksi geneettiset tekijät, sairaudet, ikä ja samanaikaisesti annettavat lääkkeet. Hapetusreaktiot ovat hallitsevia lääkkeiden metaboliassa, ja sytokromi P-450 -entsyymit (CYP) on tunnustettu tärkeimmiksi vaikuttajiksi (Guengerich 1992). Olemme aiemmin osoittaneet, että CYP-entsyymien estämisen välittämillä lääkevuorovaikutuksilla voi olla suuri kliininen merkitys (Olkkola ym. 1993; Olkkola ym. 1994; Varhe ym. 1994; Olkkola ym. 1999; Palkama ym. 1999). Jokinen ym. 2000).

Buprenorfiini käy läpi laajan ensikierron metaboliaa ja sen oraalinen hyötyosuus on alhainen, 15 % (Cone et al. 1984). Buprenorfiinin sublingvaalisen annon jälkeen biologinen hyötyosuus on korkeampi, 50-60 % (Nath et al. 1999). Buprenorfiinin suurien sublingvaaliannosten (8-24 mg) jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1 tunnissa (McAleer ym. 2003, Ciraulo ym. 2006) ja pienillä sublingvaalisilla annoksilla (0,4 mg) ne saavutetaan noin 3 tunnissa. (Billingham 1981). Noin kaksi kolmasosaa buprenorfiiniannoksesta erittyy muuttumattomana, ja loput metaboloituvat maksassa ja suolen seinämässä. Buprenorfiinin N-dealkylaatio pääasiassa CYP3A:n kautta, mutta myös CYP2C8 tuottaa norbuprenorfiinia, ja glukuronidaatio tuottaa buprenorfiini-3-glukuronidia (Cone et al. 984). Norbuprenorfiini erittyy virtsaan myöhemmän konjugaation jälkeen. 80-90 % buprenorfiinista erittyy sappijärjestelmän ja enterohepaattisen verenkierron kautta (Brewster et al. 1984)

Vaikka suuriannoksisille buprenorfiinille ja antiretroviraalisille lääkkeille on tehty vain vähän yhteisvaikutustutkimuksia (McCance-Katz EF et al. 2007), CYP3A-estäjien vaikutusta pieniannoksisen buprenorfiinin farmakokinetiikkaan ei tunneta. Koska buprenorfiinin käyttö kivunhoidossa lisääntyy sen jälkeen, kun transdermaaliset buprenorfiinilaastarit on tuotu markkinoille, on kliinisesti tärkeää tutkia ja kvantifioida buprenorfiinin mahdollisia yhteisvaikutuksia sen CYP3A-välitteisen metabolian estäjien, kuten vorikonatsolin, kanssa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia suun kautta otettavan buprenorfiinin ja vorikonatsolin mahdollisia yhteisvaikutuksia.

Tutkimukseen otetaan kaksitoista aikuista tupakoimatonta mies- tai naispuolista 18-40-vuotiasta henkilöä, joiden paino on ±15 % pituuden mukaisesta ihannepainosta. Koehenkilöille tehdään fyysinen tarkastus, aiempien tai nykyisten kroonisten sairauksien määrittäminen ja kattava laboratoriotutkimus, jolla varmistetaan heidän terveytensä. Koehenkilöt täyttävät muokatun suomenkielisen version väärinkäyttökysymyksistä (Michna ym. 2004) arvioidakseen haavoittuvuuttaan opioidien väärinkäytölle. Laboratorioseulonta sisältää CBC (mukaan lukien hemoglobiini, hematokriitti, differentiaalinen valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä), SGOT, SGPT, alkalinen fosfataasi, BUN ja kreatiniini sekä naisille raskaustesti. Virtsasta seulotaan glukoosi, proteiinit ja riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet. Istuvassa asennossa verenpaineen tulee olla normaalirajoissa. Perusviiva-EKG:n on oltava normaali.

Plasebo ja vorikonatsoli tulee aina nauttia ruuan kanssa, paitsi ensimmäinen annos 5. päivänä.

Päivänä 5 altistusannos 0,2 tai 3,6. mg suun kautta otettavaa buprenorfiinia (Temgesic, Schering-Plough) annetaan klo 11.00, eli 1 tunti viimeisen lume- tai vorikonatsoliannoksen jälkeen. Annos on 3,6 mg lumelääkkeen jälkeen ja 0,2 mg vorikonatsolin jälkeen. Tarvittaessa naloksonia (Naloxone B. Braun, Braun) annetaan riittävinä annoksina estämään buprenorfiinin vakavia haittavaikutuksia. Pahoinvointiin ja oksenteluun käytetään tarvittaessa suonensisäistä tropisetronia.

Vapaaehtoiset paastoavat vähintään 8 tuntia ennen buprenorfiinin antamista ja he nauttivat normaalin aterian 4 tuntia ja 8 tuntia sen jälkeen. Alkoholin, kahvin, teen, colan, energiajuomien ja greippimehun nauttiminen testipäivinä ei ole sallittua, eikä tupakointi ole sallittua.

Tutkimusvaiheiden väli on neljä viikkoa.