Effekter av vorikonazol på farmakokinetikken og farmakodynamikken til oral buprenorfin: En to-fase cross-over studie i friske personer

Variasjon i medikamentrespons kan skyldes enten farmakokinetiske eller farmakodynamiske faktorer. Årsakene til at mennesker er forskjellige i farmakokinetikk eller farmakodynamikk er mange og inkluderer f.eks. genetiske faktorer, sykdommer, alder og samtidig administrerte legemidler. Oksidasjonsreaksjoner er dominerende i metabolismen av legemidler, og cytokrom P-450-enzymer (CYP) har blitt anerkjent som hovedbidragsytere (Guengerich 1992). Vi har tidligere vist at legemiddelinteraksjoner mediert av hemming av CYP-enzymer kan være av stor klinisk betydning (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000).

Buprenorfin gjennomgår omfattende first-pass metabolisme og har lav oral biotilgjengelighet på 15 % (Cone et al. 1984). Biotilgjengeligheten etter sublingual administrering av buprenorfin er høyere, 50-60 % (Nath et al. 1999). Etter høye sublinguale doser av buprenorfin (8-24 mg) nås maksimale plasmakonsentrasjoner på 1 time (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) og etter lave sublinguale doser (0,4 mg) nås de på ca. 3 timer (Billingham 1981). Omtrent to tredjedeler av en buprenorfindose skilles ut uendret, og resten metaboliseres i lever og tarmvegg. N-dealkylering av buprenorfin hovedsakelig via CYP3A, men også CYP2C8 gir norbuprenorfin, og glukuronidering gir buprenorfin-3-glukuronid (Cone et al. 984). Norbuprenorfin skilles ut i urinen etter påfølgende konjugering. 80-90 % av buprenorfin skilles ut av gallesystemet og den enterohepatiske sirkulasjonen (Brewster et al. 1984)

Selv om få interaksjonsstudier av høydose buprenorfin og antiretrovirale midler er utført (McCance-Katz EF et al. 2007), er effekten av CYP3A-hemmere på farmakokinetikken til lavdose buprenorfin ukjent. Fordi bruken av buprenorfin i smertebehandling øker etter introduksjonen av transdermale buprenorfinplastre på markedet, er det klinisk relevant å studere og kvantifisere mulige interaksjoner mellom buprenorfin og hemmere av dets CYP3A-mediert metabolisme som vorikonazol.

Denne studien har som mål å undersøke mulige interaksjoner mellom oral buprenorfin og vorikonazol.

Tolv mannlige eller kvinnelige voksne ikke-røykere i alderen 18-40 år med kroppsvekter innenfor ±15 % av idealvekten for høyde vil bli rekruttert til studien. Forsøkspersonene vil bli underkastet fysisk undersøkelse, bestemmelse av tidligere eller nåværende kroniske sykdommer, og omfattende laboratorietesting for å sikre at de har god helse. Forsøkspersonene vil fylle ut en modifisert finsk versjon av Abuse Questions (Michna et al. 2004) for å vurdere deres sårbarhet for opioidmisbruk. Laboratoriescreening vil inkludere CBC (inkludert hemoglobin, hematokrit, differensiell WBC, antall blodplater), SGOT, SGPT, alkalisk fosfatase, BUN og kreatinin, og for kvinner en graviditetstest. Urin vil bli screenet for glukose, proteiner og medikamenter med avhengighetspotensial. Blodtrykket i sittende stilling må være innenfor normale grenser. Basislinje-EKG må være normalt.

Placebo og vorikonazol skal alltid inntas sammen med mat, bortsett fra den første dosen på dag 5.

På dag 5, utfordringsdosen på 0,2 eller 3,6. mg oral buprenorfin (Temgesic, Schering-Plough) vil bli administrert kl. 11.00, dvs. 1 time etter siste dose placebo eller vorikonazol. Dosen er 3,6 mg etter placebo og 0,2 mg etter vorikonazol. Om nødvendig vil nalokson (Naloxone B. Braun, Braun) gis i tilstrekkelige doser for å motvirke de alvorlige bivirkningene av buprenorfin. Ved kvalme og oppkast vil intravenøs tropisetron brukes om nødvendig.

De frivillige vil faste minst 8 timer før administrering av buprenorfin, og de vil ha et standardmåltid 4 timer og 8 timer etterpå. Inntak av alkohol, kaffe, te, cola, energidrikker og grapefruktjuice er ikke tillatt i testdagene, og røyking er heller ikke tillatt.

Intervallet mellom studiefasene vil være fire uker.