伏立康唑对口服丁丙诺啡药代动力学和药效学的影响：健康受试者的两相交叉研究

药物反应的可变性可能是由于药代动力学或药效学因素。 人们在药代动力学或药效学方面存在差异的原因是多方面的，包括例如遗传因素、疾病、年龄和同时服用的药物。 氧化反应在药物代谢中占主导地位，细胞色素 P-450 酶 (CYP) 已被认为是主要贡献者 (Guengerich 1992)。 我们之前已经表明，通过抑制 CYP 酶介导的药物相互作用可能具有重要的临床意义（Olkkola 等人，1993 年；Olkkola 等人，1994 年；Varhe 等人，1994 年；Olkkola 等人，1999 年；Palkama 等人，1999 年） ; Jokinen 等人，2000 年）。

丁丙诺啡经历广泛的首过代谢，口服生物利用度低至 15%（Cone 等人，1984 年）。 丁丙诺啡舌下给药后的生物利用度更高，为 50-60%（Nath 等人，1999 年）。 丁丙诺啡舌下含服高剂量 (8-24 mg) 后，血浆浓度在 1 小时内达到峰值（McAleer 等人，2003 年，Ciraulo 等人，2006 年），而舌下含服低剂量（0.4 mg）后，血浆浓度峰值大约在 3 小时内达到（比林厄姆 1981）。 大约三分之二的丁丙诺啡剂量以原形排泄，其余在肝脏和肠壁中代谢。 丁丙诺啡的 N-脱烷基化主要通过 CYP3A 以及 CYP2C8 产生去甲丁丙诺啡，而葡萄糖醛酸化产生丁丙诺啡-3-葡萄糖醛酸苷（Cone 等人 984）。 去甲丁丙诺啡在随后的结合后从尿液中排出。 80-90% 的丁丙诺啡通过胆道系统和肠肝循环排泄（Brewster 等人，1984 年）

尽管对高剂量丁丙诺啡和抗逆转录病毒药物的相互作用研究很少（McCance-Katz EF 等人，2007 年），但 CYP3A 抑制剂对低剂量丁丙诺啡药代动力学的影响尚不清楚。 由于透皮丁丙诺啡贴剂上市后，丁丙诺啡在疼痛管理中的使用正在增加，因此研究和量化丁丙诺啡与其 CYP3A 介导的代谢抑制剂（如伏立康唑）可能发生的相互作用具有临床意义。

本研究旨在检查口服丁丙诺啡与伏立康唑可能发生的相互作用。

将招募 12 名年龄在 18-40 岁、体重在理想身高体重的 ±15% 以内的成年男性或女性非吸烟受试者进行研究。 将对受试者进行体格检查、确定以前或现在的慢性病以及综合实验室测试以确定他们身体健康。 受试者将填写修改后的芬兰语版本的滥用问题（Michna 等人，2004 年），以评估他们对阿片类药物滥用的脆弱性。 实验室筛查将包括 CBC（包括血红蛋白、血细胞比容、白细胞分类、血小板计数）、SGOT、SGPT、碱性磷酸酶、BUN 和肌酐，以及女性妊娠试验。 将对尿液进行葡萄糖、蛋白质和具有成瘾潜力的药物的筛查。 坐位血压必须在正常范围内。 基线心电图必须正常。

安慰剂和伏立康唑应始终与食物一起服用，第 5 天的第一剂除外。

第 5 天，攻击剂量为 0.2 或 3.6。 mg 口服丁丙诺啡（Temgesic，先灵葆雅）将在 11:00 给药，即最后一次服用安慰剂或伏立康唑后 1 小时。 安慰剂后剂量为 3.6 mg，伏立康唑后剂量为 0.2 mg。 如有必要，将给予足够剂量的纳洛酮（Naloxone B. Braun, Braun）以抵消丁丙诺啡的严重不良反应。 对于恶心和呕吐，如果需要，将使用静脉内托烷司琼。

志愿者将在丁丙诺啡给药前至少禁食 8 小时，然后在 4 小时和 8 小时后进食标准餐。 考试期间不允许摄入酒精、咖啡、茶、可乐、能量饮料和葡萄柚汁，也不允许吸烟。

研究阶段之间的间隔为四个星期。