Auswirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralem Buprenorphin: Eine zweiphasige Crossover-Studie bei gesunden Probanden

Schwankungen im Ansprechen auf Arzneimittel können entweder auf pharmakokinetische oder pharmakodynamische Faktoren zurückzuführen sein. Die Gründe, warum sich Menschen in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik unterscheiden, sind vielfältig und umfassen z. B. genetische Faktoren, Krankheiten, Alter und gleichzeitig verabreichte Medikamente. Oxidationsreaktionen sind im Metabolismus von Arzneimitteln vorherrschend, und Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP) wurden als Hauptverursacher erkannt (Guengerich 1992). Wir haben zuvor gezeigt, dass Arzneimittelwechselwirkungen, die durch die Hemmung von CYP-Enzymen vermittelt werden, von großer klinischer Bedeutung sein können (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999). ; Jokinen et al. 2000).

Buprenorphin unterliegt einem intensiven First-Pass-Metabolismus und hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit von 15 % (Cone et al. 1984). Die Bioverfügbarkeit nach sublingualer Gabe von Buprenorphin ist höher, 50-60 % (Nath et al. 1999). Nach hohen sublingualen Dosen von Buprenorphin (8-24 mg) werden maximale Plasmakonzentrationen in 1 Stunde erreicht (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) und nach niedrigen sublingualen Dosen (0,4 mg) in etwa 3 Stunden (Billingham 1981). Ungefähr zwei Drittel einer Buprenorphin-Dosis werden unverändert ausgeschieden, der Rest wird in der Leber und der Darmwand metabolisiert. Die N-Dealkylierung von Buprenorphin hauptsächlich über CYP3A, aber auch CYP2C8 ergibt Norbuprenorphin, und die Glucuronidierung ergibt Buprenorphin-3-Glucuronid (Cone et al. 984). Norbuprenorphin wird nach anschließender Konjugation im Urin ausgeschieden. 80-90 % von Buprenorphin werden über das Gallensystem und den enterohepatischen Kreislauf ausgeschieden (Brewster et al. 1984)

Obwohl nur wenige Wechselwirkungsstudien mit hochdosiertem Buprenorphin und antiretroviralen Arzneimitteln durchgeführt wurden (McCance-Katz EF et al. 2007), ist die Wirkung von CYP3A-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von niedrigdosiertem Buprenorphin unbekannt. Da die Verwendung von Buprenorphin in der Schmerzbehandlung nach der Markteinführung von transdermalen Buprenorphinpflastern zunimmt, ist es klinisch relevant, mögliche Wechselwirkungen von Buprenorphin mit Inhibitoren seines CYP3A-vermittelten Metabolismus wie Voriconazol zu untersuchen und zu quantifizieren.

Ziel dieser Studie ist es, die möglichen Wechselwirkungen von oralem Buprenorphin mit Voriconazol zu untersuchen.

Zwölf männliche oder weibliche erwachsene Nichtraucher im Alter von 18 bis 40 Jahren mit einem Körpergewicht innerhalb von ±15 % des Idealgewichts für die Körpergröße werden für die Studie rekrutiert. Die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung, der Bestimmung früherer oder gegenwärtiger chronischer Krankheiten und umfassenden Labortests unterzogen, um sicherzustellen, dass sie bei guter Gesundheit sind. Die Probanden füllen eine modifizierte finnische Version der Missbrauchsfragen (Michna et al. 2004) aus, um ihre Anfälligkeit für Opioidmissbrauch einzuschätzen. Das Labor-Screening umfasst CBC (einschließlich Hämoglobin, Hämatokrit, Differential-WBC, Thrombozytenzahl), SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, BUN und Kreatinin und für Frauen einen Schwangerschaftstest. Der Urin wird auf Glukose, Proteine ​​und Drogen mit Suchtpotenzial untersucht. Der Blutdruck im Sitzen muss innerhalb normaler Grenzen liegen. Das Basislinien-EKG muss normal sein.

Placebo und Voriconazol sollten immer mit Nahrung eingenommen werden, mit Ausnahme der ersten Dosis an Tag 5.

Am Tag 5 beträgt die Challenge-Dosis 0,2 oder 3,6. mg orales Buprenorphin (Temgesic, Schering-Plough) wird um 11.00 Uhr verabreicht, d. h. 1 Stunde nach der letzten Dosis von Placebo oder Voriconazol. Die Dosis beträgt 3,6 mg nach Placebo und 0,2 mg nach Voriconazol. Bei Bedarf wird Naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) in ausreichender Dosierung gegeben, um den schweren Nebenwirkungen von Buprenorphin entgegenzuwirken. Bei Übelkeit und Erbrechen wird bei Bedarf intravenöses Tropisetron verabreicht.

Die Freiwilligen fasten mindestens 8 Stunden vor der Verabreichung von Buprenorphin und nehmen 4 Stunden und 8 Stunden danach eine Standardmahlzeit zu sich. Der Konsum von Alkohol, Kaffee, Tee, Cola, Energydrinks und Grapefruitsaft ist während der Testtage nicht gestattet, ebenso ist das Rauchen nicht gestattet.

Der Abstand zwischen den Studienphasen beträgt vier Wochen.